GLOBHELS-Global helse

Tuberkulose (TB) utgjør en betydelig trussel mot folkehelsen på verdensbasis. Forskningsnettverket «TB Trials», som består av forskere i Danmark, India, Norge, Sør-Afrika og USA, har gjennomført tre store prospektive observasjonelle kohortestudier i Palamaner i sørlige India for å bidra med viktig kunnskap for bekjempelsen av tuberkulose. De fleste TB-studier gjøres i Afrika sør for Sahara. India som lokalisasjon var et bevisst valg fordi ulike epidemiologiske, genetiske og sosiodemografiske forhold er avgjørende for at f.eks nye diagnoseverktøy eller vaksiner kan anbefales for global bruk. Forskningssamarbeidet innen TB hos barn har også blitt utvidet til å dekke et nettverk av nordindiske forskere (ved All India Institute of Medical Sciences i New Delhi). De fleste av de som smittes med TB blir aldri syke, men i de som blir det, og her er små barn særlig utsatt, tenker man seg en gradvis forværring av TB relaterte forandringer frem til disse gir symptomer og etter hvert uttalt sykdom. Basert på blodprøver fra indiske barn med lunge TB og deres symptomfrie søsken, har vi vist at 12 biomarkører er konsistent assosiert med TB sykdom i økende eller avtakende grad (Jenum et al, Sci Rep. 2016 Jan 4;6:18520). Biomarkører som korrelerer med TB relaterte forandringer og utvikling av sykdom er høyrelevante for videreutvikling til enkle og anvendelige diagnostiske tester. Slike TB tester hos barn er spesielt tiltrengt. Vi har vist at Mantoux og QuantiFERON Gold In-Tube (QFT) har dårlig sensitivitet for TB hos indiske barn under 3 år (31%, 23%). Sannsynligheten for inkonklusiv QFT økte også ved interkurrent sykdom (hoste og feber) og kronisk underernæring, mens mer akutt underernæring var assosiert med negative Mantoux smitte (Jenum et al, Pediatr Infect Dis J. 2014;33(10):e260-9). Mantoux og QFT reflekterte ulike faktorer i immunresponsen, men barn som testet positivt for begge testene hadde økt aktivering av immunapparatet. Disse barna hadde også oftere vært utsatt for smitte (Dhanasakeran et al, Genes Immun. 2014;15(5):265-74). Flere barn var dessuten eksponert for atypiske mykobakterier og slik eksponering så ut til å modulere immunresponsen og dermed immunologiske biomarkører med relevans i TB vaksine studier og diagnostikk (Dhanasakeran et al, Genes Immun. 2014;15(5):265-74). TB Trials har undersøkt insidensen av TB sykdom og M. tuberculosis smitte hos friske (latent infeksjon) i tre kohorter bestående av spedbarn, ungdommer og husstandsmedlemmer av smittsomme TB pasienter. Insidensen av TB hos spedbarn og ungdommer var lavere enn forventet, mens insidensen av smitte/latent infeksjon var betydelig (Uppada et al, BMC Public Health. 2016 Jul 26; 16:641). Det arbeides nå med å kartlegge og sammenlikne detaljerte immunresponser i gjentatte prøver hos husstandsmedlemmer som utvikler TB og hos de som forblir friske på tross av smitte. Vi håper med dette å kunne avdekke prognostiske biomarkører; et etterlengtet verktøy i vaksinestudier så vel som for målrettet og riktig behandling av enkeltindivider.

Tuberculosis (TB) is a major public health problem. Despite strides in case detection and treatment, the prevalence of TB continues to rise at an alarming rate. The collaborative network (TBTrials) between scientists in Denmark, India, Norway, South Afric a and the U. S. have conducted 2 large prospective cohort studies (adolescent and neonatal) and will soon complete a household cohort study of tuberculosis (TB) in Palamaner, South India, using state of the art immunology to identify correlates of protect ive immunity and incipient disease. Identifying the true rate of infection (including sub-clinical infection, not just disease), and measuring immune responses in these groups is a crucial step before proceeding to large-scale vaccine trials. New data ind icating that a subpopulation containing those most at risk of progressing to active disease can be identified, and that the magnitude of the immune response may be a useable proxy marker for progressive infection, suggests that targeted vaccine trials may be possible. The relative incidence of TB disease in the South Indian adolescent cohort appears to be low compared but the incidence of latent M. tuberculosis (MTB) infection appears to be high. This cohort is thus, ideal for the analysis of the negative predictive value (NPV) of an in vitro antigen stimulation test that measures responses to MTB virulence factors ESAT-6 and CFP10. Sequential blood samples collected in these cohorts will be used to perform retrospective case-control analyses to compare t he immune responses in those who develop disease and those who do not despite having been infected. By tying immunology, field studies and TB vaccine research into a cohesive plan, we will develop a research program that is not dependant on long-term stud ies to start paying dividends, and that can attract funding to be self-sustaining beyond the proposed research project.