Individualized Drug Therapy -- Treatment selection and dose optimization based on individual patient characteristics

Hovedmålet med dette prosjektet er å undersøke hvordan legemiddeltransportører påvirker farmakokinetikken, og effekten, til immundempende legemidler. Denne kunnskapen vil forhåpentligvis kunne bli brukt i sofistikerte modeller for å gi en bedre prediksjon av effekten av ulike doser immundempende legemidler hos transplanterte pasienter. Så langt i prosjektet har vi utviklet en analytisk metode for å måle steroider og undersøkt dess farmakokinetikk hos transplanterte pasienter. Steroider er substanser som kan påvirker uttrykket og aktiviteten til legemiddeltransportører. I tillegg har vi målt proteinuttrykket av opptakstransportører i human lever og sett at denne transportøren påvirker blodnivåene av et lipidsenkende legemiddel (atorvastatin). I forbindelse med denne studien har vi også utviklet in vitro modeller, inkludert bruk av stamceller, som kan bli brukt for å undersøke denne spesifikke transportøren in vitro. Disse laboratoriedataene har så blitt brukt i en in vitro-in vivo ekstrapoleringsanalyse der en datamaskin har vært brukt for å predikere effekten av denne transportøren på atorvastatinnivåene hos mennesker. Disse dataene er også blitt brukt til å lage en populasjonsmodell for det immundempende legemidlet takrolimus og denne modellen er blitt testet mot erfarne transplantasjonslegers dosering av takrolimus. Datamodellen doserte takrolimus bedre enn legene. Vi har også målt aktiviteten av en efflukstransportør (P-gp) i T-celler og sett på sammenheng med blod og T-celle konsentrasjoner av det immundempende legemidlet everolimus.

The focus on molecular biology to explain interindividual variability in drug pharmacokinetics and pharmacodynamics has increased in recent years. This is not only of importance during new drug development, but also for therapy optimalization of already m arketed drugs. With respect to pharmacokinetics, there is considerable knowledge about drug metabolising enzymes. However, the role of drug transporter proteins for the uptake, intracellular accumulation and efflux of drug compounds in different organs is incompletely understood. Current pharmacokinetic models and applications of TDM do not take these transporters into consideration, and therefore the full potential of these models to predict local concentrations of drugs and hence clinical efficacy and s afety are not fully exploited. The aim of the present project is to increase our knowledge on drug transporters, and specifically to integrate this within a concept that also includes drug metabolism. This fits well within both the clinical pharmacy as we ll as the safety pharmacology headings of ISP-FARM. The project is an integrated part of the overall research of the PK-group with clearly defined boundaries and supervision responsibility. International cooperation is already established with several gro ups that are involved in this kind of research at a high level. It is believed that this project will add basal knowledge to mechanisms important to predict drug concentrations in clinical settings and in this way improve individualized drug dosing.