Drug- and reward-induced hedonic processing in humans

Bakgrunn og målsetning: Rusmisbruk er ekstremt kostbart. Eksisterende behandlingstilbud har svært høyt tilbakefall. Den enorme forskningsinnsatsen som har belyst hjernemekanismer for rusmisbruk i dyremodeller (først og fremst mus og rotter) har dessverre ikke ledet til nye behandlingsmetoder for mennesker. Dette prosjektet var motivert av disse vanskelighetene med behandling av rusmisbruk. Vi mener at en viktig brikke som mangler er kunnskap om rusrelevante mekanismer i den friske menneskehjernen. Et av de viktigste nevrokjemiske systemene i rus er opioidsystemet (populært kjent som endorfinene). At endorfinene er viktige har vært vist både i dyrestudier og med molekulær imaging av rusmisbrukere. Dette nevrokjemiske systemet har også kjent smertelindrende effekt. Det man ikke hadde kjennskap til på tidspunktet da dette prosjektet startet, var hvordan endorfinene virker i den friske, smertefrie menneskehjernen. Hovedmålet for prosjektet var derfor å demonstrere hva opioidsystemet gjør i den friske menneskehjernen, samt å koble den nye kunnskapen sammen med kjent evidens fra dyremodeller og pasientstudier. Konkret var målet å kartlegge hvordan det friske opioidsystemet hos mennesker påvirker belønningsadferd slik som motivasjon for å vinne penger, samt hvor mye man setter pris på behagelig smak, berøring eller å se på andre mennesker. Sekundærmålsetninger fokuserte på å forstå hvordan et relatert nevrokjemisk system, det oksytocinerge, fungerer i den friske menneskehjernen. Oksytocin antas å spille en rolle for sosiale prosesser som kan påvirke rusadferd hos mennesker. Resultater: Kort fortalt viser resultatene fra prosjektet at opioidsystemet hos friske mennesker påvirker belønningsadferd. Et sentralt funn er at påvirkningen følger samme mønster som det man har rapportert fra rottestudier. Når man stimulerer opioidsystemet med f.eks. morfin hos gnagere ? og slik vi nå har påvist, hos unge menn ? øker motivasjonen for svært verdifull belønning, men ikke for mindre verdifulle stimuli. Når man blokkerer endorfinene med et annet stoff ser man motsatt effekt, altså at motivasjonen synker for svært verdifull belønning og er uendret for andre stimuli. Dette mønsteret har vi observert på tvers av oppgaver og stimulustyper, slik som penger, attraktive ansikter og søt smak. Disse funnene er ikke tidligere påvist hos mennesker, noe som reflekteres blant annet av at flere high-impact-tidsskrifter er interesserte i å publisere resultatene (Molecular Psychiatry og Neuropsychopharmacology er topptidsskrifter innenfor psykiatri og psykofarmakologi-feltene, respektivt). Som prosjektleder har jeg også brukt forskningstid på internasjonale samarbeidsprosjekter som undersøker nærliggende prosesser slik som forholdet mellom belønning, smerte og opioidsystemet. Flere av disse samarbeidene har også ledet til high-impact publikasjoner (to i PNAS, en i et topptidsskrift innen psykologi og flere i det fremste smertetidsskriftet). Kort fortalt viser funnene fra disse samarbeidsprosjektene at det er veldig nære nevrobiologiske forbindelser mellom smertelindring og belønning. Sekundærmål for prosjektet gikk også på å forstå hvordan oxytocin påvirker belønningsadferd som er relevant for rusmisbruk. En styrke ved denne delen av prosjektet er at vi foreløpig er de eneste som kan direkte sammenligne hvordan oksytocin og opioidsystemet påvirker samme adferdsmål. Funn fra gnagere har generert sterke hypoteser om at både oxytocin og opioider ville øke velbehag ved berøring hos mennesker; vi finner dog ingen evidens for at det er tilfelle i friske mennesker. En effekt som vi har observert for både oxytocin og opioider er derimot at stoffene øker oppmerksomheten mot andres øyne, noe som igjen er relevant for empati.

Benzodiazepines and minor opiates are two of the most frequently prescribed addictive drugs, and abuse of these substances is associated with a range of adverse consequences, including anhedonia, or the loss of ability to experience pleasure, as well as p sychosocial problems. The understanding of the underlying neurobiological processes has made great progress in the past 30 years and several influential theories of addiction have been proposed, but these still rely heavily on findings from research on ro dents which have not been examined in humans, let alone in clinical populations. Thus, the primary objective of this project is to close this knowledge gap about drug- and reward-induced hedonic processes in humans. To this end, healthy human volunteers w ill be tested on a battery of reward tasks, involving both consummatory (taste, touch, money, relief) and conditioned stimuli to assess each individual's state and "hedonic capacity profile." Outcome measures are subjective ratings of hedonic experience, in combination with objective physiological measures of autonomic arousal, subconscious affective reactions, and brain activation assessed with functional MRI. Furthermore, pharmacological interventions will clarify the role of addictive drugs and endogen ous opioid and oxytonergic neurotransmitter signalling for the various reward processes. Understanding whether the role of these systems in human reward processing is homologous to that observed in rodent studies is essential for assessing current theorie s of addiction. A special focus is placed on the role of social functioning and social rewards with relevance to addiction, through the use of interpersonal touch paradigms as well as intranasal oxytocin administration. This project in healthy volunteers will form the basis for further research investigating these processes in human addiction.