brain and brain cell injury in newborn infants

Nyfødtasfyksi er fortsatt en viktig årsak til dødelighet og sykelighet både blant norske barn og internasjonalt. Årsaksmekanismene til skadene ved nyfødtasfyksi er fortsatt delvis ukjente. Vi har vist at det kan være skadelig å bruke 100 % oksygen i gjen oppliving av nyfødte. Grunnen til at oksygeneksponering av nyfødte er skadelig er også delvis ukjent, men man vet at økt produksjon av frie radikaler kan starte inflammasjonsprosesser spesielt i sårbare organer som hjerne, lunge, lever og retina. De prema ture har nedsatt forsvar mot oksidativt stress og er derfor enda mer skadelidende ved oksygeneksponering. To studier fra Sverige og USA viser at det er sammenheng mellom oksygeneksponering ved fødsel og risiko for barnekreft. De senere år har vi derfor fo kusert på oksygenets virkning på DNA hos nyfødte gris og mus. Selv kortvarig oksygeneksponering kan påvirke reparasjonsmekanismer DNA har for å beskytte seg mot skade. Denne studien bygger på en tidligere genekspresjons-studie, og formålet er å studere mekanismene for skade etter hypoksi og reoksygenering. Vi har studert forandringer i genekspresjonen av 44 gener etter hypoksi og reoksygenering med hhv 21 eller 60 % oksygen, etter hhv 0 min, 150 min, 5 timer og 3 døgn. Vi har studert to typer mus; van lige villtype og en mus som har fått slått ut (knock out) to gener som er viktige i reparasjonen av DNA når dette angripes og ødelegges av oksygen. Vi har så langt funnet at i hjernen gir gjenoppliving med 60% vs 21% O2 økt inflammasjonsrespons. I lu nge har vi funnet en akutt endring av gener som kontrollerer celledød i forhold til gjenoppliving i romluft. I knockout sammenlignet med villtypemus finner vi en generelt svakere inflammasjonsrespons hos knockout i hjerne og sterkere respons i lunge. I tillegg finner vi i hjerne at knockoutmusene hadde mindre aktivering av prosesser som kan føre til celledød enn villtype. Vi håper med denne studien å forstå bedre hvordan DNA beskyttes mot oksygen og komme nærmere en forklaring på hvorfor barn utsatt fo r hyperoksi under gjenoppliving av nyfødte kan utvikle kreft.

In this study, which is a continuation of a project funded by NevroNor from 2007 we are expanding our scope and trying to penetrate even deeper into mechanisms that may be of importance for brain injury in the newborn period and we are at the track of som e important mechanisms. We have been able to show that a too high oxygen concentration during newborn resuscitation is toxic even if the exposure is brief. A recent Cochrane review has calculated there is a 30% reduction in newborn mortality among newborn infants in need of resuscitation by switching from 100% oxygen to 21% oxygen. Even a brief (3-10 min) exposure of pure oxygen seems to trigger inflammatory changes in the lung, heart and even the brain of newborns. A brief exposure of oxygen to asphyxiat ed newborn infants also inflict a long lasting (4 weeks) increased oxidative stress which may influence growth and development. In hypoxic newborns exposed to oxygen 3-10 minutes at birth odds ratio for developing childhood cancer is 3-4 there is presen tly no more efficient ways to reduce childhood cancer than avoiding using pure oxygen for newborns in need of resuscitation. With the full support from EU in collaboration with the Jagiollian University in Krakow we are studying changes in the whole genom e of newborn rats exposed to standard hypoxia and reoxygenated with different oxygen concentrations, that is 21, 40, 60 and 100%. We are now also studying gene expression and DNA injury in newborn animals exposed to 100% oxygen after hypoxia. Knock out m ice of important glucosylases that are DNA protective against oxygen toxicity (base excision repair) are tested out systematically . In a large international multicenter study with support from NIH in USA we are investigating isomeres of the most importan t of these glucosylases to study the effect of oxygen toxicity in premature infants with different isomers. This represents a completely novel approach to study oxygen toxicity.