Motivation, dopamine and schizophrenia: A multi-modal functional neuroimaging approach.

Målet med studien var å undersøke mulige endringer i atferd og hjerneaktivitet på bakgrunn av enkeltdosebehandling av to forskjellige antipsykosemedikamenter: Aripiprazole og haloperidol, sammenliknet med placebo. Medikamentene ble undersøkt ved hjelp av funksjonell hjerneavbildnings tilnærming med fokus på hjernefunksjon som har vist seg å bli forstyrret ved psykose. Den første funksjonen som ble studert var effekten av insentiv motiverende stimuli og den andre var utøvende funksjon. Den første oppgaven er designet fra en hyppig brukt dyremodell, betinget unnvikelsesrespons, i bruk med funksjonell magnetisk resonans imaging (fMRI). Oppgaven med motiverende relevante stimuli ble først gjennomført uten medikamentell intervensjon for validering. Vi viste at motivasjonelt fremtredende signaler som forutser negative hendelser ble assosiert med sterkere aktiveringer i det mesolimbiske system, særlig ventral striatum, sammenlignet med nøytrale stimuli. Videre var det en sterkere funksjonell forbindelse mellom den ventrale striatum og frontal cortex i motivert tilstand. Som et resultat av dette når deltakerne ble utførte denne oppgaven medisinert med haloperidol, ble den ventrale striatum aktiveringen svekket. Deltakere som ble gitt aripiprazol viste mesolimbiske aktivering sammenlignet med deltakere som fikk placebo eller haloperidol. Ved å bruke samme prøve men nå rettet mot utøvende funksjon ved hjelp av Tower of London problemløsningsoppgaven, var det ingen signifikante forskjeller i aktiveringer i frontal cortex mellom deltakere gitt haloperidol og deltakere gitt aripiprazol. Disse resultatene viste at aktivering oppnådd ved anvendelse av fMRI er følsom for endringer fra farmakologisk manipulasjon. Gruppeforskjellen i den motiverende oppgaven innebærer ulike effekter av haloperidol og aripiprazol som trolig er relatert til dopaminoverføring. Denne effekten kan være av betydning ved tolkningen av bildediagnostiske undersøkelser i medisinerte pasienter. Samlet tyder disse resultatene på at farmakologisk fMRI kan være et nyttig verktøy for å utvikle medikamenter for behandling av psykose

Schizophrenia is a severe mental disorder with a large impact on global health and very costly for the society. The disorder is regarded as one of the biggest enigma in modern biomedicine, and the pathophysiology is poorly understood. The lack of knowledg e of biological mechanisms makes the development of new pharmacological agents difficult. One of the most studied pathophysiological mechanisms is abnormal dopamine system and it is generally accepted that abnormalities of dopamine neurotransmission of so me form is present in schizophrenia. Furthermore, several lines of evidence implicate that a dysfunctional motivational system, also involving dopamine neurotransmission, could explain several aspects of the clinical picture of schizophrenia. In the prese nt proposal we integrate the existing evidence linking dopamine and motivational defects to schizophrenia, and we suggest to use multi-modal neuroimaging protocols to study the mesolimbic dopamine systems to examine the role in motivational abnormalities and connect it to schizophrenia and antipsychotic drugs. We propose a series of experiments to systematically investigate the role of dopamine relate it to goal-directed behaviour and strategic decision making. To get the necessary information we will use functional neuroimaging methods such as functional magnetic resonance imaging, pharmacological magnetic resonance imaging, perfusion and positron emission tomography. This will provide new knowledge about the mechanisms underlying antipsychotic treatment , which is of large value for the development of more efficacious drugs. Further, it will give us a very detailed but broad insight into the pathophysiology of schizophrenia, the behavioural consequences of abnormal dopamine transmission and the treatmen t of the disorder.