Brain energy deprivation in epilepsy

«The Brain and Muscle energy group» har i perioden» 2011-2014 arbeidet med prosjektet-Brain energy deprivation in epilepsy- hvor vi har undersøkt energisituasjonen i hjernen ved epilepsi. Vi har tatt utgangspunkt i melkesyre som en viktig energikilde for hjernen, og vi har vist at hjernens melkesyreopptak er redusert hos epilepsipasienter. Vi har undersøkt at dette har med tilstedeværelsen og konsentrasjonen av monokarboksylattransportørene å gjøre. Vi har vist at i prøver av hjernevev fra epilepsipasienter finnes det lite av disse stoffene. Forsøk på rottemodeller har vist at innholdet av monokarboksylattransportør nr. 1 og nr 2 er ?nedregulert? og om distribuert i hjernen på rotter med epilepsi. Det har siden 1920-årene vært kjent at noen grupper epilepsipasienter kan oppleve en drastisk reduksjon i antall anfall, eller fullstendig opphør av anfall, når de går på en streng diett der minst 80 prosent av energiinntaket kommer fra fett. Sentralt i prosjekt har vært å forstå hvordan en slik fettdiett egentlig virker. Resultatene viser at den bidrar til en større konsentrasjon av transportørproteinene i hjernen, og dermed til bedre energitilførsel til nervecellene.

An impaired brain energy metabolism has been implicated in the pathogenesis of drug-resistant mesial temporal lobe epilepsy (MTLE); however, the molecular mechanism of this impairment is not fully understood. We propose that a reduced uptake of circulatin g monocarboxylate fuels especially ketone bodies to the brain, may contribute to the energetic failure and seizures in MTLE. A high-fat, low - carbohydrate - ketogenic - diet improves the brain energy stores in epilepsy and dramatically reduces the frequ ency of recurrent seizures in several types of epilepsy. The use of ketogenic diet as a treatment in drug-resistant epilepsy has existed for more than 80 years. It was devised to mimic the effects of starvation originally determined to be beneficial for e pileptic seizures. By making fat the main dietary energy source, a comparable ketosis was produced. The antiepileptic mechanism of the ketogenic diet is still not understood, but entry of ketone bodies from the blood into the brain is probably required fo r its efficacy. A group of transmembrane monocarboxylate transporter molecules (MCTs) present on endothelial cells, astrocytes and neurons, facilitate the transport of blood-derived ketone bodies as well as lactate, pyruvate to the various compartments o f the brain. Of relevance to this project is that MCT1, which is present on the plasma membrane of endothelial cells, is a key transporter of blood-derived monocarboxylates to the brain and that MCT2, which is present on neuronal plasma membranes is impor tant for transport of monocarboxylates into neurons. 1)Is MCT1 altered on microvessels in the epileptogenic hippocampus in human MTLE? 2)Is MCT2 altered on neurons in the hc in human MTLE? 3) Are MCT1 and MCT2 altered in a rat model mimicking MTLE? 4,5 ) In the rat MTLE model, does the ketogenic diet result in reversal of of MCT1 and MCT2 alterations, and are alterations in MCT1 and MCT2 expression related to alterations in the number of seizures.