Mechanisms for vascular disease in women - Inflammation in pre-eclampsia and atherosclerosis

Kvinner med svangerskapsforgiftning (preeklampsi) har doblet risiko for hjerte- og karsykdom senere i livet. Svangerskapet er en metabolsk stresstest og unormale forandringer ved preeklampsi kan være et tidlig tegn på utvikling av hjerte- og karsykdom. Disse sykdommene er betennelses-sykdommer (inflammatoriske) og har felles risikofaktorer. Målsettingen i dette prosjektet er å forstå de felles inflammatoriske prosesser ved preeklampsi og hjerte- og karsykdom. Inflammatoriske sykdomsmekanismer og genetiske risikofaktorer har blitt undersøkt ved bruk av materiale fra flere norske biobanker og helseregistre. Preeklampsiutvikling starter som oftest med dannelse av en ufullstendig morkake (placenta). Det er kjent at inflammasjon spiller en rolle for placentautviklingen, men i liten grad hvilke mekanismer som aktiveres og hvilke celletyper som er viktige. Kroppens faresignaler ved sykdom, skade og infeksjon aktiverer et reseptorsystem (kalt Pattern Recognition Reseptorer (PRRs)) som utgjør en essensiell del av alle betennelsesprosesser. Studier av PRRer definerer hvilke inflammatoriske mekanismer som medvirker både ved normal respons på infeksjon og vevsskade, og ved inflammatorisk sykdom. I placenta danner spesialiserte celler fra fosteret (trofoblaster) et beskyttende lag mot mors blod, og denne møtesonen er spesielt utsatt for immunaktivering. Prosjektet har påvist at primære trofoblaster isolert fra placenta uttrykker en rekke funksjonelle PRRer og dermed innehar potente inflammatoriske egenskaper. Spesielt viktig er det at PRR-mekanismer hos veletablerte trofoblast-modellsystemer har vist mindre samsvar med primære trofoblaster enn tidligere antatt og dermed kan ha bidratt til misvisende resultater i feltet. På bakgrunn av den kunnskap man alt har om inflammasjon ved aterosklerose ved hjerte- og karsykdom, ble det valgt å analysere noen av de samme sentrale inflammatoriske mekanismer. Hovedfunnet var at trofoblastlaget i placenta i sterkest grad uttrykte de viktige inflammatoriske PRR-mekanismene HMGB1-aktivering av TLR4 og krystall-aktivering av NLRP3 inflammasomet. I tillegg indikerer funn i prosjektet at disse mekanismene utgjør en viktig del av den skadelige inflammasjonen som eksisterer i placenta ved preeklampsi. Ved preeklampsi observeres økende nivå av inflammatoriske signaler som cytokiner i mors blod, noe som gjenspeiler hvordan sykdomsprosesser i placenta bidrar til systemisk inflammasjon og sykdomsutvikling hos mor. Ved samlet undersøkelse av mange ulike cytokiner i mors blod ved tidlig svangerskap ble det identifisert klare forskjeller mellom kvinner som senere i svangerskapet utvikler preeklampsi og de som utvikler høyt blodtrykk (svangerskapshypertensjon). Metoden er et nytt verktøy for å påvise betennelsesrelaterte forstyrrelser i mors blod før det oppstår kliniske sykdomstegn og har bidratt til økt forståelse av svangerskapsrelatert inflammatorisk sykdom. Prosjektet har videre identifisert ulike sykdomsprofiler basert på metabolske endringer i blod og urin hos gravide kvinner og således etablert en sensitiv metode for å forutsi og karakterisere ulike typer preeklampsi. De biologiske funn forsterker likhetene mellom svangerskapsforgiftning og hjerte- og karsykdom. En tilsvarende metabolsk profilering av placentavev har blitt etablert for å identifisere og klassifisere ulike typer placentasykdom, noe som dekker et etterlengtet behov for å subgruppere preeklampsi ut fra sykdomsårsak. Disse funn gir håp om snarlig identifikasjon av prediktive biologiske markører for sykdomsutvikling. En viktig del av prosjektet har vært å identifisere genforandringer som påvirker risiko for preeklampsi. Det har blitt påvist flere genendringer (SNP) som er assosiert med utvikling av sykdommen, og som viser sammenheng med både gener og livsstilsfaktorer relatert til hjerte- og karsykdom. Ved grundig kartlegging av familier med økt forekomst av preeklampsi ble det funnet at sykdommer og livsstilsfaktorer assosiert med hjerte- og karsykdom er nedarvet med preeklampsi. I en epidemiologisk samarbeidsstudie basert på Cohort of Norway (CONOR), ble det påvist at utvikling av preeklampsi gir betydelig forhøyet risiko for hjertesykdom senere i livet, spesielt hos kvinner som føder prematurt og/eller får små barn. Ved å delta med HUNT-studien og en egen preeklampsibiobank i verdens største preeklampsi-relaterte genetiske analyse i EU-prosjektet InterPregGen, har dette prosjektet bidratt til lokalisering av den første fosterrelaterte genvarianten som gir øket risiko for preeklampsi. Endringen ligger nær genet som regulerer produksjon av proteinet sFlt. Siden sFlt1 produseres av trofoblaster i placenta, understreker dette ytterligere viktigheten av å avklare årsakene til utvikling av placentasykdom som grunnlag for preeklampsi.

Pre-eclampsia (PE) is a major cause of maternal disease/death in pregnancy and affects about 5% of pregnant women. In severe cases, PE may also involve the fetus, causing premature deliveries and fetal growth restriction. Enhanced systemic inflammation an d vascular endothelial activation are characteristic findings in pre-eclamptic women. Similar hallmarks are found in cardiovascular disease (CVD), and in accordance with this; women with previous pre-eclamptic pregnancies, have doubled risk for later-life CVD. In many ways pregnancy may be considered a metabolic stress test, and thus, PE may be the first clinical manifestation suggesting that an apparently healthy young woman in fact houses abnormal metabolic/inflammatory responses. In this project, mecha nisms underlying PE and CVD will be explored by focusing on inflammation. Both initiating signals (endogenous damage/danger signals and pathogen components) and receptivity (pattern recognition receptors (PRRs)) of cases/controls will be assessed. The g enetic influence will be assessed by genotyping PRR-related genes in women with/without PE and with/without CVD in several large Norwegian cohorts. In addition, levels of inflammatory signals and activation will be compared. The role of local inflammatory responses at the maternal-fetal site will be studied in placental/decidual tissues and in vitro studies of fetal trophoblasts. In the present project, the aim is to study, and compare, inflammatory mechanisms associated with both PE and CVD in women. F indings may potentially open for tests for risk assessment, useful for a maternity care aiming to increase attention to pregnant women at risk. In addition, findings may potentially open for new therapeutic approaches. Development of CVD appears to have g ender-specific mechanisms, which remain to be elucidated. Knowledge gained from the combined study of PE and CVD may generate useful insight in mechanisms underlying the female way of developing CVD.