Targeted screening technology for identification of bioactive agents with a potential for use in anti-cancer treatment from marine bacteria

I dette prosjektet har vi undersøkt ca 1000 ekstrakter fra en Actinomycete samling (bakterier) isolert fra Trondheimsfjorden med hensyn på anti-kreft aktivitet. Actinomyceter er bakteriene som er kjent å produsere mange ulike agens med anti-bakterie og anti-sopp egenskaper. Vi har undersøkt om de også kan produsere stoffer som kan øke anti-cancer aktivitet av cellegift. Vi har også undersøkt hvordan disse ekstraktene virker sammen med en ny kreftmedisin under utvikling i Trondheim, kalt APIM-peptider. Disse inhiberer cellens forsvar mot stress og øker i seg selv derfor cellegiftens effekt. I ett av ekstraktene fant vi en ny, tidligere ukjent substans, som kraftig øker effekten av både cellegift og APIM-peptidet, og også kraftig øker effekten av en blanding av disse. Disse effektene sees på flere ulike kreftcellelinjer. Videre undersøkelser behøves for å avdekke om dette er ett stoff som kan brukes til kreftbehandling.

Except for a few examples of successful targeted cancer therapy, commonly used cancer drugs lack selectivity and frequently cause severe side effects. Many anti-cancer drugs induce damage DNA or severely disturb cell cycle regulation as a major part of th eir mode of action. We have recently found a novel PCNA interacting motif, which we have named APIM. The APIM-sequence is identified in over 200 proteins involved in DNA maintenance, epigenetics, cell cycle regulation and transcription. Interestingly, ove r-expression of this motif as well as synthetic APIM-containing peptides, makes cancer cells hypersensitive for different anti-cancer drugs. This is likely due to the APIM-peptides ability to impair DNA repair and cell cycle regulation. In the proposed pr oject we will use human cells expressing the APIM-peptide, relevant chemotherapeutic drugs and advanced robotic culture and sample handling to set up synthetic lethality screens looking for bioactive compounds in extracts from the marine Actinomycete cult ure collection at NTNU/SINTEF.