Advanced synthetic organic chemistry directed towards bioactive natural products

Naturen inklusive havet, er en rik kilde til bioaktive molekyler og mulige legemidler. De fleste bioaktive marine naturprodukter kan bare isoleres i svært små mengder og bioprospektering må kombineres med avansert organisk syntese hvis det sanne potensiale til disse kjemisk komplekse stoffene skal kunne undersøkes i detalj. I dette prosjektet har vi fokusert på syntese rettet mot bioaktive marine forbindelser med terpenoid, eller delvis terpenoid struktur. Ikke bare er disse forbindelese interessante som mulige legemiddelkandidater eller biomolekylære verktøy, det er også svært utfordrende å designe gode synteser av slike komplekse molekyler. Stoffene det har vært arbeidet har interessante biologiske effekter, bl. a. hemmende effekt på kreftceller og/eller antimikrobielle effekter. I prosjektet har det vært arbeidet med disse delprosjektene: Syntetiske studier rettet mot asmariner, agelasiner, ageloximer, crassin acetat, clavulaktoner, malonganenoner og analoger, samt syntesemetodologi som anvender diazoforbindelser, med potensiale for anvendelser i naturproduktsyntese. I asmarinprosjektet er det hovedsakelig vært arbeidet med å finne gode metoder for syntese av optisk aktive allylaminer. Flere strategier er vurdert og en synteserute med allyl cyanate til isocyanate omleiring har vist seg å være den mest egnede. Vi har også konstruert terpen-delen av asmariner med en Diels Alder sykloaddisjon som nøkkeltrinn. Det syntetiske arbeidet har blitt komplettert med teoretiske beregninger. En ny syntesemetode for a danne den heterosykliske delen av disse asmariner er også utviklet. De første totalsynteser av clavulolaktonene II og III og malonganenone J er publisert. Syntese av den makrosykliske delen av crassein acetat er er også publisert. Videre er det utviklet metodologi for syntese av ageloximer og vi er kommet et godt stykke på vei i første totalsyntesen av den antimykobakterielle forbindelsen agelasin F.

Nature is a rich source of bioactive compounds and potential drugs. The so-called secondary metabolites are structures involved in interaction between organisms, for instance chemical defense. Studies of such metabolites have led to the discovery of many life-saving drugs, including antibiotics, immunosuppressants and antineoplastic agents. Approx. one third of today's best selling drugs are natural products or derivatives thereof. However, most bioactive products (especially those from marine sources) ca n only be isolated in very minute amounts, and bioprospecting must be combined with state-of-the-art organic synthesis in order to explore the true potential of these chemically complex structures. Development of efficient syntheses is extremely important for production of enough material for extensive studies of bioactivities and eventually also production of a commercial drug. Organic synthesis also opens up the possibilities for preparation of natural product analogs, which may be less expensive to syn thesize, and which may possess improved ADMET properties The current project focus mainly on compounds with terpenoid structure, initially marine cembranoids and asmarines. These are compounds with potential as anticancer or antimicrobial drug leads. The y are not only of interest because of their biological properties, but their complex structures present numerous challenges with respect to development of selective and efficient synthetic routes. Even though the project is target oriented, we envisage th at it will also lead to development of advanced synthetic methodology. Optimalization of reactions is well suited to be investigated and improved by NMR spectroscopy in real time by performing ultra fast NMR. The group as a whole has an existing network o f external partners capable of examining bioactivities of the compounds synthesized.