Synthesis and pharmacological evaluation of novel 5-HT4 ligands

Nyere forskning har vist at serotonin kan ha en uheldig effekt ved atrieflimmer og hjertesvikt. Avhandlingen omhandler utvikling og dokumentasjon av nye kjemiske forbindelser som hemmer effekten av serotonin i hjertet. Noen av de fremstilte forbindelsene kan potensielt ha nytte som nye legemidler i behandling av disse sykdommene. Atrieflimmer og hjertesvikt er et alvorlig helseproblem som øker i utbredelse med en aldrende befolkning. Flere ulike legemidler brukes i behandling av disse sykdommene, men både manglende effekt og bivirkninger gjør at det er behov for både nye behandlingsmetoder og legemidler. Forskning ved blant annet Farmakologisk instituttet, Universitetet i Oslo, har vist at serotonin kan ha en uheldig effekt ved disse lidelsene. Nye legemidler som blokkerer effekten av serotonin i hjertet kan derfor være et nytt og viktig angrepspunkt i behandlingen av disse hjertesykdommene. Flere legemidler som hemmer effekten av serotonin har tidligere vist å gi en økt risiko for livstruende hjerterytmeforstyrrelser. Serotonin har også en viktig fysiologisk effekt i nervesystemet. Et mål med denne avhandlingen har derfor vært å fremstille nye legemiddelforbindelser som blokkerer effekten av serotonin i hjertet og som har redusert risiko for å fremprovosere alvorlige hjerterytmeforstyrrelser. Stipendiat Bjarne Brudeli har ved hjelp av syntetisk organisk-kjemi fremstilt en rekke nye forbindelser. En strategi med å gjøre de nye forbindelsene mer vannløselig reduserer risikoen for hjerterytmeforstyrrelser Omfattende biologisk testing har vist at flere av de nye forbindelsene hemmer effekten av serotonin. Et utvalg av de mest spennende substansene har også blitt ytterlig testet i dyremodeller, og noen utvalgte forbindelser kan ha potensiale som legemiddelsubstanser i behandling av atrieflimmer og hjertesvikt. Forskningsarbeidet har blitt utført i perioden 2006 til 2014 ved Drug Discovery Laboratory AS på oppdrag fra Serodus ASA. De siste 4 årene har arbeidet blitt støttet av Norges Forskningsråd gjennom programmet nærings-ph.d. Kandidaten har også vært opptatt som doktorgradsstudent ved Avdeling for farmasøytisk kjemi, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo. Professor Jo Klaveness ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo har vært hovedveileder. Professor Finn Olav Levy, Farmakologisk institutt, Universitetet i Oslo og Dr. Nils Olav Nilsen, Drug Discovery Laboratory AS, har vært medveiledere.

Serotonin (5-HT) er et signalmolekyl som har viktige effekter i sentralnervesystemet som nevrotransmitter og som et lokalt signalmolekyl i perifere organer. Serotoninreseptorer finnes i ulike perifere organer som i mage-tarm systemet, hjertet og urinblære n og er involvert i flere forskjellige sykdommer i disse organene. Det er en kommersiell interesse i å utvikle legemidler som stimulerer denne reseptoren (agonister) for behandling av blant annet irritable bowel syndrome (IBS) og gastroesophageal reflux diseease (GORD) . Tilsvarende er legemidler som reduserer effekten av serotonin (antagonister) blitt utviklet til bruk mot atrieflimmer og hjertesvikt Dessverre kan legemidler som bindes til denne reseptoren forårsake alvorlige bivirkninger som f.eks hj erterytmeforstyrrelser. Drug Discovery Laboratory AS har derfor i samarbeid med Serodus AS og Farmakologisk institutt/Center for Heart Failure Research ved UiO de siste årene utviklet nye 5-HT4-antagonister med potensielt mindre bivirkninger. De nye ligan dene vil bli utviklet til bruk i behandling av hjertesvikt. Dette arbeidet er planlagt videreført i denne doktorgraden. En hovedutfording ved dette doktorgradsarbeidet vil være å identifisere og syntetisere nye molekyler som potensielt kan anvendes som legemidler. Det vil fokuseres på å utvikle potente ligander med høy affinitet og selektivitet for 5-HT4-reseptoren. Utvalgte molekyler som viser gode reseptor-bindingegenskaper vil bli videre evaluert med tanke på oral biotilgjengelighet. Oral biotilgj engelihet vil bestemmes i en dyremodell. Kort oppsummert vil dette prosjektet fokusere på å utvikle nye 5-HT4-ligander som absorberes etter oral administrasjon, har høy affininet til reseptoren og som har potensielt mindre bivirkninger enn dagens 5-HT4-l igander.