The death of adrenocortical cells in autoimmune Addison's disease: Homicide or suicide?

I prosjektet "The death of adrenocortical cells in autoimmune Addison's disease - Homocide or suicide" har vi studert de molekylære og cellulære mekanismene (patogenesen) bak utviklingen av Addisons sykdom (primær binyrebarksvikt). Addisons sykdom er en klassisk autoimmun sykdom hvor immunforsvaret av ukjent grunn går til angrep og dreper de hormonproduserende celler i binyrebarken. Dette fører til at binyrebarken ikke lengre er i stand til å produsere de livsviktige steroid hormoner kortisol og aldosteron. Sykdommen er derfor dødelig dersom den ikke diagnostiseres i tide, og pasientene må behandles livet ut med tilførsel av hormoner i form av tabletter. Vi vet svært lite om årsakene til at Addisons sykdom oppstår, men dette er viktig å finne ut av for å forbedre behandling og livskvalitet hos pasientene. Et av prosjektets hovedmål har vært å utvikle en dyremodell for sykdommen. I samarbeid med ledende europeiske miljøer ved universitetene i Oxford og Basel har vi nå utviklet en musemodell for Addisons sykdom som gjenspeiler mange av særtrekkene ved sykdommen hos menneske. Sykdommen hos musene kan også behandles ved å tilsette steroid hormoner til drikkevannet. Publikasjoner som beskriver denne musemodellen er under utarbeidelse. En av prosjektets hovedhypoteser var at binyrebarkceller i stor grad påvirker måten Addisons sykdom oppstår på og hvordan betennelse/inflammasjon i binyrebarken opprettholdes. Tradisjonelt har man gått ut fra at autoimmune lidelser som Addisons sykdom primært skyldes at celler fra immunforsvaret av en eller annen grunn går til angrep på kroppens egne organer, og dreper celler der. Vi tror at cellene i binyrebarken selv spiller en viktig rolle i denne prosessen, ved å rekruttere og aktivere celler fra immunforsvaret. Dette har vi nå vist eksperimentelt gjennom tre ulike publikasjoner (Bratland et al Mol Cell Endocrinol 2013, Hellesen et al Clin Exp Immunol 2014, Edvardsen et al J Interferon Cytokine Res 2015), og ytterligere to publikasjoner er under utarbeidelse. Vi har også, sammen med et stort nettverk av Europeiske kollegaer, kartlagt i detalj hvordan hvite blodceller (lymfocytter) fra pasienter med Addisons sykdom gjenkjenner proteiner i binyrebarken og dreper binyrebarkceller. Dette er et betydelig gjennombrudd innen forskning på mekanismene bak Addisons sykdom, og funnene ble publisert i det prestisjetunge amerikanske tidsskriftet Journal of Immunology i 2014. Et oppfølgingsarbeid som vil sette disse funnene i sammenheng med bedre diagnostikk og mulig ny behandling for Addisons sykdom er under utarbeidelse.

Autoimmune Addisons disease (AAD) is an immunological and endocrine disease resulting from the immune systems destruction of hormone producing cells in the adrenal cortex. Diagnosis is frequently first established after a life-threatening adrenal crisis h as occurred, often resulting in untimely fatalities. The disease is more common in women than in men, and also affects children. AAD very frequently concurs with other autoimmune diseases, such as type 1 diabetes mellitus, autoimmune thyroid disease and/o r premature ovarian failure, but still very little is known about its pathogenesis. Based on national and European networks of patient registries and biobanks and a translational approach, the project aims to unravel the pathogenesis of AAD, ultimately to improve diagnosis and treatment as well as offer strategies for disease prevention. The cellular and molecular mechanisms of autoimmunity directed at the adrenal cortex will be unravelled both in humans with ADD and in a novel mouse model for this disord er. Together, these efforts will increase our still incomplete understanding of pathogenic pathways operational in AAD and pave the way for new therapies of this debilitating disorder. As a model disease for organ-specific autoimmunity the results of the project will not only lead to the development of novel diagnostic and therapeutic interventions for Addison patients, but also increase our understanding of the pathogenesis of autoimmune diseases in general. Such knowledge may ultimately lead to entirel y new strategies for prevention, diagnosis and treatment of common autoimmune disorders.