A comparative approach to identifying genes linked to successful cognitive aging.

Honningbia er en av de best utviklede dyremodellene for studier av sosial adferd. Denne bia har også blitt mye brukt i forskning på læring og hukommelse. Vi har tidligere vist at honningbia har en fleksibel aldringsprosess som styres av sosiale relasjoner. Mye fokus innen aldringsforskning retter seg mot hjernen (kognitiv aldring), men forstyrrelser i metabolsk kontroll og i immunforsvar er også typisk for aldringsprosessen. Slike funksjonstap i høy alder har blitt knyttet til en generell nedgang i kroppens vedlikeholdsfunksjoner. Dette prosjektet studerer faktorer som bidrar til variasjon i aldring mellom individer. Vi har gjennom vårt prosjektarbeid utelukket at forskjeller i kognitiv aldring skyldes graden av inntakt mitokondrielt DNA i hjernen. Samtidig ser vi at ulik lærlingsevne hos bier kanskje delvis kan forklares gjennom forskjellig regulering av mitokondrienes aktivitet. En slik regulering kan være en viktig metabolsk mekanisme i hjernen. Gliaceller er sentrale for hjernens metabolske aktivitet hos dyr og mennesker, men man vet lite om gliacellenes anatomi og funksjon hos honningbia. Derfor utførte vi en kartlegging av glia-spesifikke enzymer i biehjernen gjennom bruk av immunohistokjemi og bildeanalyser. Glia-enzymene er generelt kritiske for energihomeostase (likevekt) og avgiftningsprosesser i hjernen. Honningbia viste den samme enzymatiske arbeidsdelingen mellom gliaceller og typiske hjerneceller (nevroner) som vi ser hos vertebrater. Vi fant videre ut at enzyme-nivåene endret seg gjennom bias aldringsprosess. Mens vi studerte glia-enzymene oppdaget vi at nivåene av disse også varierte med bienes matinntak og interesse for mat. Det er godt kjent at aldringsprosessen kan bremses ned gjennom å begrense matinntaket til dyremodeller. Vi fant ut at honningbier med ulik sosial adferd og aldring hadde ulik toleranse for begrenset mattilgang. Videre så vi at eldre individer med liten interesse for mat tålte redusert mattilgang bedre enn individer som hadde stor interesse for mat. Disse resultatene kan kanskje bety at noe av variasjonen i (bienes) aldring påvirkes av mat-relaterte koblinger i hjernen. I denne rapporteringsperioden har vi funnet mange gliaceller i områder som grenser mot blod-hjerne-barrieren hos bier. Vi planlegger nå å se på om den fleksible aldringsprosessen hos disse dyra fører til fleksible endringer i barrieren, om barrieren er svekket i bier med kognitive aldringssymptomer, og om barrieren kan forsterkes gjennom sosiale endringer som gjør biene yngre. Nedbrytning og lekkasjer i blod-hjerne-barrieren er velkjent aldringspatologi hos mennesker, men var ikke et fokus for prosjektet. Vi tar mao med oss denne problemstillingen inn i framtida. I forrige rapporteringsperiode gjorde vi en serie studier av koblingene mellom aldringsvariasjon og genetisk variasjon, og vi gjorde nye funn knyttet til bias immunforsvar med fokus på hvordan immunitet kan overføres fra ett individ til et annet, som en vaksine. I denne (siste) rapporteringsperioden har vi nesten kommet i land med studiene av koblingen mellom immunforsvaret og aldringsprosessen. PhD studenten har sendt inn sine arbeider på utrykk av aldringsprotein i bias immunceller, effekten av sosial gruppetilhørighet på dette genproduktet, og effekten av å utfordre immunforsvaret til bier i ulike sosiale grupper som eldes med ulik hastighet. Noe arbeid gjennstår for stipendiatens studier av aldringsrelaterte genprodukt som vi finner i hjernens gliaceller, og hvordan disse forflytter seg til cellekjernen. Denne kjerneforflyttningen er svært spennende, siden vi i piloteksperimenter har greid å fange et av genproduktene mens det er bundet til DNA. Slik DNA-binding kan tyde på en rolle i genregulering, noe som forklarer hvordan genproduktet kan påvirke aldringsprosessen. I denne prosjektperioden kartla vi og sammarbeidspartnere 25 single nucleotid polymorfismer (SNP) hos 160 personer. Disse SNP ligger i kandidatgener for ulik matadferd, og kan sees i sammenheng med overnevnte biestudier av variasjon i matinntak og interesse for mat, der vi konkluderer med at variasjon i aldring kan knyttes til mat-relaterte koblinger i hjernen. Fortolkningen av SNP resultatene er under opparbeiding, og er særlig interessante for prosjektet i lys av andres forskning på sammenhenger mellom appetitt og ernæring, helse og kognitiv funksjon hos eldre. Mange eldre har ulike problemer med å få i seg nok næringsrik mat. Vi arbeider nå utifra en ny hypotese om at det er noe overlapp mellom gener som fremmer frisk alderdom og gener som fremmer positiv ernæringsadferd hos eldre. Noe av den genetiske variasjonen som forklarer variasjon i aldring mellom individer kan derfor ligge i gener for matadferd. Dette er en utrolig spennende mulighet som var uforutsett da prosjektet begynte. Vi legger fram hypotesen i de siste artiklene fra prosjektet, men et endelig svar må komme i framtida i forbindelse med nye eksperimenter.

This project will identify understudied variants in genome and transcriptome that can contribute to differences in cognitive aging. It takes advantage of our unique ability to screen a large number of aged brains from an insect that can be individually te sted for brain function and for genetic and transcript variations with transferability to vertebrates. We recognize that a complete understanding of human traits, including cognitive dysfunction in aging, involves the screening of human cohorts and the me asuring and control of environmental, social, behavioral, physiological and genetic variables. Such studies are resource-demanding and several measurements and controls cannot be performed in humans for practical or ethical reasons. Model systems can meet these challenges and help enhance results. A tractable model for variation in cognitive aging is provided by our insect system: the honey bee (Apis). This is the only invertebrate that currently combines the resources of: a small, sequenced genome (270Mb ); a well-studied brain of reasonable size (1 ul, 1 mill neurons); protocols for individual quantification of complex brain functions; and a social life-style. Sequence homology human/bee is also greater than human/fruit fly (Drosophila) for many genes ex pressed in the brain (cit. 7). Like flies, honey bees can be obtained in large numbers and from known genetic sources. Our team takes full advantage of these resources in an innovative study of aging: Insect and molecular genetic expertise is provided by Amdam (University of Life Sciences, PI), Smith (Arizona State University USA) and Eide (Oslo University Hospital Norway); state-of-art molecular profiling with next generation sequencing and SNP genotyping by Huentelman (Translational Genomics Research In stitute USA); and DNA and cognitive data from human aging cohorts by Alexander, Ryan and Glisky (University of Arizona USA).