A study on metabolic inflexibility as a possible weakness in mammary tumours

Metabolske forandringer har fremtrådt som et av kjennetegnene til kreftceller, og en mener nå at prosesser i kreftcellemetabolismen omfatter nye og lovende terapeutiske mål. Kreftmetabolisme er ikke ensartet, og omfatter både nedarvede og ervervede metabolske egenskaper. Videre er metabolske forandringer som er observert i humane kreftceller tett knyttet til endringer i viktige signalveier. Basert på tidligere forskning er det grunn til å tro at onkogene mutasjoner kan dempe metabolsk fleksibilitet. I dette prosjektet har vi derfor undersøkt om metabolsk omprogrammering kan begrense muligheten til metabolsk tilpasning i humane kreftceller. Hvis dette er tilfelle vil kreftcellene være mer følsomme for visse typer metabolsk stress sammenlignet med normale celler, noe som følgelig kan avdekke nye terapeutiske mål. Dette prosjektet søker derfor å identifisere molekylære mekanismer ved metabolsk omprogrammering, for dermed å finne nye biomarkører for metabolsk transformasjon; samt å knytte disse effektene til kjente egenskaper til aggressive kreftformer, slik som epitelial til mesenchymal overgang (EMT) og metastasering. De viktigste resultatene av prosjektet oppsummeres som følger: 1) Nye metoder: Vi har etablert nye metoder for å kvantifisere endringer i mitokondrienes biomasse og morfologi i 3 dimensjoner (3D) basert på fluorescens konfokalmikroskopi (Nikolaisen et al, 2014, PLoS ONE). I den forbindelse, vi skrev også en oversiktsartikkel som oppsummerer gjeldende aspekter ved regulering og kvantifisering av mitokondrier (Tronstad et al, 2014, Curr Pharm Design). Videre laget vi et nytt levende-celle reportersystem for å kunne studere fysiologiske mekanismer som involverer endringer i mitokondriell biogenese og dynamikk (Hodneland Nilsson et al, 2015, Sci Rep). Disse metodene ble benyttet i påfølgende studier av metabolske stressresponser. 2) Mekanismer og betydning av metabolsk fleksibilitet i forhold til cellulært stress: Sammen med våre samarbeidspartnere (M. Ziegler) karakteriserte vi effekter av metabolske stress grunnet endringer i subcellulære nivå av NAD+ (VanLinden et al, 2015, JBC). I et annet studie beskrev vi metabolske endringer i bryst epitelceller som gjennomgår EMT, og i terapiresistente brystkreftceller (innsendt manuskript, Røsland et al). I dette arbeidet ble samsvarende tegn på metabolsk omprogrammering funnet i genuttrykksdata fra humane tumorer fra bryst og livmor. 3) Nye angrepsmål og former for behandling: Vi undersøkte generelle effekter av PPAR-aktivering i en dyremodell for å karakterisere fysiologiske mekanismer i forbindelse med modulering av energimetabolismen (Hagland et al, 2013, BBRC). Denne behandlingen ble funnet å indusere mitokondriell biogenese og respirasjon, sannsynligvis via en vei som involverer mTOR-proteinet som også er kjent for å regulere kreftcellemetabolismen. Deretter fant vi at respiratorisk kompleks I er et eget angrepspunkt for beta-sitosterol, en forbindelse som ble funnet å ha potent antitumor-effekt i dyrestudier (innsendt manuskript, Sundstrøm et al). For å oppsummere så omfatter utbyttet av dette prosjektet nye metoder, molekylære mekanismer, potensielle terapeutiske mål, og nye forbindelser som kan ha terapeutisk virkning. Resultatene styrker hypotesen om at metabolsk infleksibilitet er en mulig svakhet i humane kreftceller.

Reprogramming of energy metabolism has emerged as one of the hallmarks of cancer, and there is now a strong conviction that cancer cell metabolism encompasses new promising therapeutic targets. In extension of the classical Warburg theory explaining the h igh glucose demand in tumors, it is now clear that tumor metabolism not uniform and new inborn and acquired metabolic defects have recently been found. The metabolic changes observed in human cancers are tightly linked with alterations in common signaling pathways. Although it is evident that metabolic reprogramming promotes malignant development, there are strong indications that oncogenic mutations attenuate metabolic versatility. In this proposal, therefore, we hypothesize that metabolic reprogramming narrows the capacity of metabolic flexibility in human cancer cells, and that this lowers the threshold for induction of metabolic stress responses leading to antitumor effects and increased sensitivity for chemotherapy. To test this hypothesis, we will u se coordinated metabolic modulation as a strategy to induce stress (e.g. energetic stress, or oxidative stress) and cell death in mammary cancer cells and animal models. This will enable us to study the underlying mechanisms involving novel traits in mali gnancies. We will also use a global metabolic profiling approach to search for new biomarkers of metabolic transformation in breast cancer models, and link these effects to established traits of aggressive cancers, including epithelial-to-mesenchymal tran sition (EMT) and metastasis. The conclusions from human breast cancer cells in vitro will allow us to design in vivo experiments in animals, in order to test therapeutic strategies that may potentially be further exploited in future clinical studies. The collaborators in this project will bring together unique model systems and competence in experimental as well as clinical aspects of breast cancer, in addition to leading technology in the field of metabolomics.