Assessment of the role of the thymic transcriptome in genetic predisposition to autoimmune diseases

Autoimmune sykdommer er kroniske inflammatoriske sykdommer som skyldes et immunologisk angrep mot eget vev. Tymus er et sentralt organ med hensyn til å lære immunapparatet å ikke angripe seg selv. Autoimmune sykdommer rammer ca 5% av befolkningen, og en kompleks genetiske sårbarhetsprofil kombinert med risikofaktorer fra miljøet fører til at sykdommene utvikles. Prosjektets mål er å skjønne hvordan nylig avdekkede genetiske risikofaktorer virker biologisk i tymus og derigjennom øke forståelse for hvordan de gir sykdom. I vår første studie fant vi flere autoimmune risikovarianter som korrelerer med nivået av genuttrykk i tymus, noe som gir klare indikasjoner på at disse genene og deres variasjon spiller en biologisk rolle i tymus mht sårbarhet for autoimmune sykdommer. Videre har vi gjennom ny sekvenseringsteknologi kartlagt det totale genuttrykket i ulike immunceller i tymus, både T celle populasjoner og et spekter av antigen-presenterende celler. Dette er tidligere ikke gjort i tymusceller fra menneske, og vil avdekke biologiske systemer og funksjoner for de ulike celletypene. Vi korrelerer funnene med kunnskapene om autoimmune risikovarianter for å undersøke påvirkning på ekspresjonsnivå, alternative spleisevarianter og tilstedeværelse av nye ukjente transkripter. Til slutt har vi gått i dybden på å spesifikt bestemme ekspresjonsnivåer av ulike HLA alleler som koder for antigenpresenterende molekyler, gener som er av aller størst betydning for utvikling av autoimmune sykdommer.

Autoimmune disease, like type 1 diabetes and rheumatoid arthritis, are chronic inflammatory disorders caused by an immunological attack against own tissues. About 5 % of the population is affected and the social and personal costs are vast. Autoimmune dis eases are complex genetic diseases with multiple risk factors. In the trail of recent genome-wide association studies, upto 100 genetic risk variants have been revealed in specific autoimmune diseases and many factors are overlapping between diseases. A c hallenge ahead is to understand how these genetic variants influence pathogenesis. An interesting feature of the predisposing genes is that they mainly are of an immunological nature, and immune response genes have been shown to possess immense heritable variation in gene expression levels. Our project aims at transforming genetic association signals into functional understanding by applying new deep sequencing technology to explore the impact on transcriptome profiles in thymus. Thymus is a good candidat e for being the biological arena for these common autoimmune risk factors as it has a pivotal role in establishment of a self-tolerant T cell repertoire and hence in avoidance of autoimmunity. We will reveal the transcriptional landscape of thymic tissue and its main cell subsets, as well as identify a new layer of variation, namely DNA-RNA differences. We will correlate these features with autoimmune genetic risk variants to reveal their influence on gene expression levels, alternative splicing and prese nce of novel transcripts. Positive correlations will be replicated in blood cells to investigate whether the mechanisms appear thymus-specific or more widespread. Taken together, our project should give us a better understanding of the role of thymus in a utoimmune diseases. Ultimately, the benefits of unravelling and elucidating genetic risk variants for autoimmune diseases includes increased knowledge about pathogenesis and thereby reveal treatment targets.