Targeting the Tumour Specific Energy Metabolism in Glioblastoma

Gjennom fase III kliniske studier har det nylig blitt vist (2013) at glioblastomer utvikler resistens mot anti-angiogen terapi (bevacizumab behandling) og at denne behandlingen ikke fører til en økt overlevelse i pasientgruppene. Vi har i dette prosjektet identifisert viktige mekanismer som kan forklare tumor-resistens mot anti-angiogen terapi. Spesielt har vi vist, med 13C6-glukose metabolske flux analyser in vivo, at glioblastomene tilpasser seg behandling ved å undergå en metabolsk reprogramering mot anaerob respirasjon. Samtidig skjer det ved behandling en reduksjon av oxidativ respirasjon. Basert på en molekylær screening av behandlede svulster, har vi påvist nye potensielle mål for terapi. Disse representerer viktige enzymer i glykolysen som HK2, PDK1 og PGAM1. De to viktigste funn som ble gjort prosjektet er: 1) Vi har vist at det anti-fungale middelet Posaconazole hemmer HK2 aktivitet. I prekliniske terapistudier har vi vist at kombinasjonsbehandling ,Posaconazole/Bevacizumab potensierer effekten av anti-angiogen terapi. 2) Vi har videre vist at Cannabidiol hemmer hypoxi etter anti-angiogen behandling og at kombinasjonsbehandling med bevacizumab gir en økt terapeutisk effekt. Arbeidet som beskriver de sistnevnte funn foreligger på det nåværende tidspunkt i et manuskript som vil bli innsendt for publikasjon. Forskergruppen vil nå arbeide med å få Cannabidiol/Bevacizumab kombinasjonsbehandling inn i klinisk utprøvning for pasienter med malign hjernesvulst.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive brain tumour with a very poor prognosis. GBMs are highly angiogenic and show an infiltrative growth pattern in the normal brain. Recent studies show that antivascular therapy using the angiogenesis in hibitor bevacizumab (Avastin) reduces contrast enhancement and normalizes the blood vessels. Even though there is a short improvement of progression free survival, recent data indicate that there is no improvement in overall survival. This is based on th e fact that bevacizumab treatment seems to stimulate infiltrative tumor growth. We have now shown that the infiltrative tumour cells (which represents the main problem for tumor cure) use aneorobic metabolism (glycolysis) for their survival and that Beva cizumab treatment leads to a metabolic switch towards glycolysis. As a metabolic disorder involving dysregulation of glycolysis and respiration (the Warburg effect), we hypothesize that GBMs can be managed through induction of changes in the metabolic en vironment in combination with anti-vascular therapy. In this project we will:1) Identify metabolic switch mechanisms in tumours as a response to anti-angiogenic treatment and identify key molecules required for tumour adaptation to hypoxic conditions, 2) Determine if these switch mechanisms can be targeted in clinically relevant orthotopic animal models using a combination strategy with angiogenesis inhibitors and drugs that interfere with the glycolytic energy metabolism. 3) Select through collaboration, highly specific therapeutic molecules against the newly identified drug targets and validate them in preclinical GBM models.4) Design a new treatment protocol for GBMs by implementing the best combinatorial treatment principle in a proof-of-concept clin ical trial This application represents a paradigm shift in GBM treatment that is strongly based on detailed biological knowledge on how tumours develop metabolic escape mechanisms towards antiangiogenic therapy.