Injury and repair of mitochondrial DNA in myocardial ischemia

Ved hjerteinfarkt dør hjertemuskelceller, og innholdet lekker ut og kommer i kontakt med celler som fremdeles er i live. Enkelte av de bestanddelene som lekker ut kan være skadelig for de gjenværende hjertemuskelcellene og kan forverre skaden på hjertet. Det mangler kunnskap om hvilke bestanddeler som er skadelige og hvordan de påvirker friske hjertemuskelceller. Vi har i dette prosjektet vist at mitokondrielt DNA, arvestoffet i cellebestanddelen som skaper energi til cellene, lekker ut fra hjertet ved hjerteinfarkt og kan utløse en potensielt skadelig immunreaksjon i hjertet. Mitokondrielt DNA finnes i blodet til pasienter med hjerteinfarkt og i eksperimentelle modeller viser vi at mitokondrielt DNA fra pasienter kan føre til en uhensiktsmessig immunreaksjon i hjertemuskelceller. Mitokondrielt DNA kan også redusere mitokondrienes funksjon og føre til død av hjertemuskelceller. Vi har også vist at et infarkt kan gi akutt skade på mitokondrielt DNA, men at mekanismene som reparerer dette DNA?et ikke har stor betydning for langvarig skade i våre modeller. Videre vises det at proteinet nucleolin som sitter i cellemembranen kan være ansvarlig for transport av mitokondrielt DNA inn i cellene. Samlet sett viser resultatene at mitokondrielt DNA lekker ut av hjertet ved infarkt og at det kan bidra til økt skade på hjertet. Videre kan et protein som sitter i membranen representere et nytt terapeutisk angrepspunkt i behandling av hjerteinfarkt.

The World Health Organisation predicts that oxygen-related diseases of the brain and heart (i.e. anoxia/ischemia) will be the leading cause of mortality across the world by the year 2020. The EU healthcare cost of cerebral ischemia alone was estimated to be over 31 billion Euro in 2003. Consequently, understanding mechanisms for ischemic injury and establishing novel therapies for effective protection against ischemia is of paramount importance to researchers and clinicians. This project has focus on isc hemic heart disease. Innate immunity is our first line of defence against invading microorganisms. It is present from birth and consists of phagocytosing cells and their mediators. The cells recognize conserved motifs in bacteria and viruses called patho gen associated molecular patterns (PAMPs). The innate immune system can also recognize endogenous motifs, termed damage associated molecular patterns (DAMPs). Polly Matzinger proposed that the immune system does not discriminate between self and non-self, but reacts upon danger rather than foreignness. DAMPs are intracellular components. PAMPs and DAMPs are recognized by pattern recognition receptors, of which Toll Like Receptors (TLR) are the most studied family. Another family are the Nod-like receptor family. Mitochondria are evolutionary endosymbiots derived from bacteria containing their own DNA (mtDNA), which, similar to bacterial DNA is rich in unmethylated CpG motifs. We propose that mtDNA may serve as an endogenous danger signal, causing sterile inflammation in the heart during ischemia signaling through toll-like receptor 9 and nuclear factor kappa B. We also propose that mtDNA is injured in myocardial ischemia, and that mtDNA repair enzymes are crucial for cardiac repair after injury. We want t o study Nod-like receptor signalling in the heart, and identify possible endogenous ligands for them. Finally, we propose that there may be a gender-difference in mtDNA damage and repair.