Impact of HIV co-infection on Mycobacterium tuberculosis evolution and antibiotic resistance development

Tuberkulose (TB) rammer ca 8 millioner mennesker hvert år. Av disse er rundt 650 000 smittet med multi-resistent TB (MDR-TB), som resulterer i 150 000 dødsfall hvert år. HIV ko-infeksjon er en signifikant risikofaktor for å bli syk av TB. Det er en sterk assosiasjon mellom HIV infeksjon og utbrudd av MDR-TB, men det er uklart om MDR-TB oftere smitter HIV smittede vs HIV negative innad i spesifikke utbrudd. Dette kan være en indikasjon på at MDR-TB utvikles lettere in HIV ko-infiserte mennesker ofte uten særlig tap av smittsomhet. Hovedmålet med prosjektet er å finne ut om HIV ko-infeksjon direkte påvirker evolusjon av antibiotikaresistens i Mycobacterium tuberculosis Sekundære mål inkluderer å finne ut om HIV positive mennesker er mer utsatt for infeksjon med MDR-TB samt om antibiotikaresistens kan påvises med genomsekvensering alene, noe som vil spare tid i forhold til fenotypiske undersøkelser. Vi har sekvensert noe over 300 M. tuberculosis genomer fra to store utbrudd av MDR-TB. Av pasientene i begge utbruddene er ca 60% smittet av HIV. Stammene er isolert over en 15-års periode. Dette gjør oss i stand til å undersøke når resistens oppstod, og til en viss grad i hvem (hvilken pasient) resistens utviklet seg. Vi har til nå publisert tre artikler i prosjektet der vi viser at antibiotikaresistens effektivt kan identifiseres ved hjelp av genomsekvensering samt at det meste av resistensutviklingen i det største utbruddet av MDR-TB i Sør Amerika fant sted allerede før utbruddet eksploderte for alvor blant HIV-pasienter tidlig på 90-tallet. Vi har også evaluert effekten av HIV ko-infeksjon på TB spredning og resistensutvikling TB. http://www.genomebiology.com/2014/15/11/490 http://www.nature.com/ncomms/2015/150511/ncomms8119/full/ncomms8119.html https://elifesciences.org/content/5/e16644

Tuberculosis (TB) remains a major global disease, with 8.8 million estimated cases in 2010. TB caused by multidrug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis is estimated to 650,000 cases annually, resulting in 150,000 deaths. The toll of TB in south ern Africa is significantly exacerbated by increasing rates of drug resistance and extremely high rates of HIV co-infection in certain regions. There is a strong association between HIV infection and MDR-TB outbreaks, yet it is unclear whether MDR-TB is disproportionally associated with HIV infection within outbreaks. This might indicate that MDR-TB evolves more easily in HIV-infected individuals, often with no significant loss of transmissibility. This project builds on the hypothesis that HIV co-infec tion is affecting Mycobacterium tuberculosis evolution and antibiotic resistance development. In collaboration with the Kwazulu-Natal Provincial Department of Health and the UCL Genetics Institute, we will utilize two complementary approaches to investiga te this hypothesis. A genomic approach will encompass whole-genome sequencing of all clinical TB isolates isolated from patients at two OPDs in Kwa-Zulu Natal, an area with extreme rates of HIV-TB co-infection, and mapping of all known and putative resi stance conferring mutations and compensatory mutations. An in-vitro approach will encompass drug susceptibility testing of the isolates and competition/fitness assays. The project aims to investigate whether drug resistance develops more often in M. tuber culosis strains infecting HIV positive compared to HIV negative patients, whether HIV positive individuals are more prone to infection by drug resistant TB strains and to what degree various mutations causing mono-, poly- and multi- resistance affect TB s train fitness. The project aims to significantly improve our understanding of the current HIV-TB epidemic in Southern Africa, which will prove crucial for devising improved anti-TB treatment schemes.