A national research and innovation platform for personalized cancer medicine

Målsetningen for det Nasjonale KreftGenomikkprosjektet (NCGC, se http://kreftgenomikk.no) er å undersøke alle mutasjoner i ni ulike typer kreftsvulster for å identifisere hvilke av disse som er viktige i selve kreftutviklingen, og om noen av dem affiserer kreftmekanismer på en slik måte at det enten påvirker responsen på etablert behandling, eller åpner muligheter for ny behandling. Prosjektet er svært tverrfaglig, med kompetanse som strekker seg fra onkologi og kreftpatologi via molekylær-, celle- og tumorbiologi, genomteknologi, bioinformatikk og statistikk, til etikk, helseøkonomi, innovasjon og samfunnsdialog. Hovedtyngden av aktiviteter er naturlig nok i helseforetakene, men også universiteter, Kreftregisteret, Bioteknologirådet, Oslo Cancer Cluster og industripartnere er viktige, og alle helseregioner er involvert. En hovedaktivitet er sekvensanalyse av alle gener i over 2000 prøver fra kreftpasienter for å identifisere mutasjonene i svulstene. Dette gjøres ved såkalt nestegenerasjonssekvensering (NGS), det vil si storskala bestemmelse av alle byggesteinene i hvert av de ca 22 000 genene våre både i minst en svulstprøve og en blodprøve fra hver pasient. Dette utgjør ca 55 millioner byggesteiner som leses 100 ganger i blodprøven og 300 ganger i svulsten, og så langt utgjør den totale datamengden ca 500 terabyte. Dataanalysen, eller bioinformatikken, er komplisert, både pga de store datamengdene, og særlig fordi det er så mange måter arvestoffet kan ha blitt skadet i svulstene slik at biter mangler, er kopiert i flere eksemplarer, eller er flyttet rundt i svulstene. En tilleggsutfordring er at dette er sensitive data, og vi har måttet etablere et eget datasystem, helt adskilt fra internett og med streng adgangskontroll og krypterte linjer for analyse. Alt lå til rette for at prosjektet kunne fullføres i 2017, i tråd med kontrakten, men da genomikkfasiliteten vår byttet ut sekvenseringsmaskinen sin med nyeste utgave oppstod det uforutsette tekniske problemer. Da feilene ble oppdaget måtte vi stoppe analysene, og mange omstendelige forsøk og analyser måtte gjennomføres for å finne en forklaring. Disse forsinkelsene gjorde avslutning i 2017 umulig, og vi har nå fullført analysene etter å ha fått 6 måneders forlengelse av Forskningsrådet. Vi analyserer prøver fra rundt 100 pasienter med henholdsvis bryst-, eggstokk-, tarm-, eller prostatakreft, eller melanom, leukemi, lymfom, sarkom eller myelom. Fordi selve sekvenseringen ble forsinket er mye av den videre analysen ennå ikke fullført, men de første solide publikasjonene er publisert og flere kommer. Flere av mekanismene som er observert i pasientprøvene er undersøkt nærmere i laboratorie- og dyreforsøk for å se om de gir muligheter for nye behandlingsmetoder, og flere utprøvingsstudier er foreslått. En PhD-student har disputert på dette arbeidet. Vår analysemetodikk er blitt sterkt forbedret ved å samarbeide med det Internasjonale Kreftgenomikkonsortiet (icgc.org), og å delta aktivt i deres utviklings- og kvalitetssikringsarbeid. Det er utarbeidet en nettbasert genomikkrapport som presenterer de kompliserte resultatene strukturert i forhold til klinisk relevans, som er tenkt benyttet som beslutningsstøtte når genomdata innføres i pasientbehandlingen. Selv om sammensetningen av genetiske varianter i hvert individ er unik og således et følsomt datasett, kan frekvensen av enkeltvarianter i pasientgruppen anonymiseres og gjøres tilgjengelig for omverdenen. Vi har laget en slik variantdatabase for våre pasienter, og invitert de øvrige besittere av slike data å legge ut også sine. En slik ressurs er viktig for genetiske analyser der man for eksempel skal vurdere om en ukjent variant er sykdomsrelatert eller vanlig i befolkningen, og har vært etterlyst av fagmiljøene. Vår løsning (se 1000genomes.no) følges nå videre opp i den påfølgende satsingen fra Helsedepartementet. En av de store utfordringene er hvordan vi skal ivareta den store databasen vår etter prosjektslutt, og hvordan den kan gjøres tilgjengelig for andre forskere. Vi er i dialog med NFR om dette, og har påpekt at vi må ha en nasjonal infrastrukturløsning for slike behov. Innenfor ELSA-prosjektet har vi arbeidet med prinsipper for og regulering av bruk av genomdata i pasientbehandling og forskning, og hvilke muligheter og utfordringen persontilpasset behandling representerer. PhD-studenten på etikkprosjektet har nå disputert, og en PhD-student på jus, finansiert av et eget prosjekt, arbeider med de juridiske sidene. Sammen med en PhD innen helseøkonomi arbeider de også med en undersøkelse av hvordan pasientene oppfatter slike forskningsprosjekter, hva de forventer av resultater, og om de ønsker å få tilbakemelding om forskerne finner ting de mener er helsemessig viktig for dem. Vi har også hatt omfattende aktivitet innen samfunnsdialogen, med åpne og faglige møter, artikler og oppslag i media. Nettverket fortsetter, mer info på kreftgenomikk.no.

The Norwegian Cancer Genomics Consortium consists of experts in clinical oncology, cancer pathology, epidemiology and translational biology and genomics, with the objective to investigate the potential for genome-based strategies for personalized cancer t herapy. We propose to extend and open up our research platform to Norwegian and international industry collaborators, as the best way to develop cancer therapies and companion diagnostic tools in a public-private partnership. Ethical and societal aspects are addressed through research, public dialogue and participation of patient groups, as well as knowledge-based cost/benefit analyses in collaboration with similar projects internationally. The research projects will determine the detailed complete seque nces of many or all genes in specific sets of several thousand matched tumour and normal samples treated in a systematic way and with well-defined disease outcome or tumour characteristics. Tumour mutations that may guide treatment choices or predict dise ase characteristics will be searched for. A particular interest is the search for disease-associated targets in minor, or 'orphan', cancers that can be targeted by existing drugs approved for other cancer types, but also a general search in cancers for wh ich there are few therapeutic options. Also mutations providing therapeutic resistance will be a focus, as these may be exploited in improved strategies. At later stages, when sufficient number of patients have been analysed, also normal gene variation th at may predispose to cancer development or adverse or late side effects may be investigated. The project provides infrastructure and analytic capabilities to an extended network of academic, industry and health researchers. All Norwegian Health Regions an d medical faculties are involved, as well as the Norwegian Knowledge Centre for the Health Services, the Norwegian Cancer Registry, the Biotechnology Advisory Board and the Cancer Society, and Oslo Cancer Cluster.