Myocardial signaling and dysfunction in transition to heart failure; a translational study of the Z-disc proteoglycan syndecan-4

Hjertesvikt er en ledende dødsårsak i den vestlige verden og i dag står vi uten kurerende behandling for denne stadig vanligere sykdommen. En manglende grunnforståelse av underliggende sykdomsmekanismer er dermed en svakhet i moderne medisin. Hjertesvikt er en kronisk tilstand som beskrives ved redusert fylling og utilstrekkelig pumpefunksjon, og årsakene til dette kan være medfødt, infarkt, høyt blodtrykk, diabetes, klaffesykdom, infeksjoner, svangerskap eller cellegiftbehandling. Vekst i hjertemuskulaturen er en uavhengig risikofaktor for å få hjertesvikt og økt mekanisk strekk er et viktig stimulus for denne sykdomsfremmende veksten. Hjertemuskelproteiner som sitter i de såkalte Z-linjene i det kontraktile apparatet, mistenkes å være ansvarlige for å oversette økt mekanisk strekk til en vekstrespons i hjertemuskelcellene. Genetiske mutasjoner i disse proteinene er også koplet mot arvelige former for hjertesvikt, men lite er i dag kjent. Syndecan-4 er et proteoglykan som sitter i nettopp disse Z-linjene. Vi har nylig funnet at det er høyere nivåer av syndecan-4 i hjertet til pasienter med forstadier til hjertesvikt. Vi har vist at når vi fjerner genet for syndecan-4 i mus, utvikler de prematur hjertesvikt og de har nedsatt aktivering av vekstfremmende signalveier. Dermed har vi vist at syndecan-4 spiller en viktig rolle for utvikling av hjertesvikt. I dette prosjektet studerte vi syndecan-4`s rolle i å oversette mekanisk strekk til en vekst- og sviktrespons i hjertet. Dette gjorde vi ved å lage en mus som ved å ha høye nivåer av syndecan-4 i hjertet etterlikner pasienter med forstadier til hjertesvikt, og utsette musene for mekanisk strekk. Vi så også på syndecan-4`s rolle i sviktfremmende signalering i hjertemuskulaturen, både i mus og i isolerte hjertemuskelceller. Videre så vi på genetiske mutasjoner i syndecan-4 genet i hjertesviktpasienter fra USA. Målet med denne basalforskningen er å bedre grunnforståelsen av molekylære mekanismer i sviktende hjertemuskelceller, og at dette i fremtiden vil danne grunnlag for nye terapistrategier for de mer en 20-talls millioner av mennesker som lever med hjertesvikt.

Heart failure is today a leading cause of morbidity and mortality, affecting 23 million people. Although treatment has improved, it remains the major cause of death. This shortcoming of modern medicine points to a lack of understanding of the basic mechan isms of failure. Myocardial growth is an independent risk factor for which mechanical stress is an important stimulus. Although it remains unclear how mechanical stimuli are transduced, cardiomyocyte Z-disc proteins are thought to be important. Originally believed to simply crosslink myofilaments, the Z-disc is now emerging as a hot spot for cardiac disease. Genetic mutations in Z-disc components are linked to dysfunctional mechanotransduction and severe heart failure in the form of dilated cardiomyopathy (DCM). However, only a few Z-disc proteins have been analyzed. Using a syndecan-4 knock-out mouse model, we previously showed that this Z-disc proteoglycan is necessary for cardiac hypertrophy, and that these mice develop premature failure and inhibited activation of central, pro-hypertrophic signaling (calcineurin-nuclear factor of activated T-cell (NFAT)). In this proposal we will investigate the role of syndecan-4 as a mechanotransducer in response to pressure overload, using syndecan-4 +/+ mice and c ardiomyocytes subjected to mechanical stress in vivo and in vitro. We will study the role of syndecan-4 as an integrator of pro-hypertrophic and pro-inflammatory signaling in the heart, e.g. calcineurin-NFAT and NFKB, using syndecan-4 +/+ and syndecan-4 - /- mice, and various in vitro approaches. Importantly, we will assess genetic variations in the syndecan-4 promoter and gene in patients with DCM from Norway and USA, and we will perform in vitro experiments on mutant proteins mimicking mutations in patie nts to understand the effects on function. This proposal will improve basic understanding of cardiac mechanotransduction, and we may identify a new target for genetic testing of patients at risk for heart failure.