Met-NESTING: Metastatic Niche Establishment by Stromal-Tumor INteractions; Going towards novel therapies

Tumor-stroma interaksjoner kan hjelpe kreftcellene i å danne dattersvulster (metastaser), og Met-NESTING prosjektet tar sikte på å forstå dette samarbeidet for å kunne foreslå nye målrettede behandlinger. Vi fokuserer spesielt på å kartlegge hvordan kreftcellene utnytter cellulære og løselige faktorer i mikromiljøet for å øke sin spredningsevne og resistens mot legemidler. Dette studeres både i hudkreft (føflekk-kreft dvs. melanom) og brystkreft. Vi har vist at stromaceller, slik som fibroblaster og endotelceller, stimulerer kreftceller slik at de endrer fenotype og får nye egenskaper. Den nye fenotypen er kjent som en invasiv fenotype, og kjennetegner kreftceller med stor evne til å bevege seg, invadere nytt vev og motstå behandling. I tråd med dette har vi observert at hudkreftceller som mottar støtte fra stromale celler mister følsomhet for vemurafenib, et legemiddel som hemmer mutert BRAFog brukes i klinikken mot føflekk-kreft. Dette funnet innebærer en mulig resistensmekanisme og peker på behovet for å identifisere andre mål enn BRAF for å bekjempe de stroma-støttede hudkreftcellene. For å finne særtrekk hos hudkreftcellene som lever i samspill med stromaceller versus de som vokser alene, brukte vi såkalte «omics»-teknologier og kartla både genuttrykk og proteiner. Dernest brukte vi legemiddelscreening for å identifisere mulig egnede medikamenter. Vi fant flere kandidater som har potensiale til å hemme stroma-støttede hudkreftceller. Vi påviste at inhibering av signalmolekylene PI3K og mTOR i hudkreftcellene motvirker effekten av stroma-støtte. Dette kan bety at den stroma-støttede invasive fenotypen er avhengig av et signalnettverk som involverer PI3K og mTOR. Videre observerte vi at slike celler har økt følsomhet for metabolske inhibitorer som motvirker glykolyse og fremmer oksidativ fosforylering. I samsvar med dette har vi vist at celler som går over til den invasive fenotypen foretrekker glykose som forbrenningsvei for å skeffe seg energi (metabolsk reprogrammering). Totalt sett viser våre funn at den stroma-støttede invasive fenotypen foretrekker visse signal- og metabolske veier som kan utnyttes som terapeutiske mål. Alt i alt fremhever denne delen av prosjektet behovet for fenotype-spesifikke terapier. Vi foreslår design av kombinasjonsbehandlinger for å hindre både stroma-avhengige og uavhengige kreftceller fra å metastasere. Vi foreslår flere kandidater med målrettet effekt på stroma-avhengige kreftceller, og som vi forventer gir bedre totaloverlevelse i kombinasjon med BRAF-inhibitorer, som rammer de stroma-uavhengige kreftcellene. I prosjektets andre del har vi studert hvordan kreftceller blir påvirket av faktorer som er assosiert med inflammasjon. Vi har undersøkt effekt på kreftcellenes prometastatiske egenskaper, deres følsomhet for legemidler, samt deres fenotype. Resultatene viser at kreftceller aktiveres av S100A4, som vi vet har økt forekomst i det metastatiske mikromiljøet og som hjelper kreftcellene i å metastasere. Aktiveringen medfører at kreftcellene blir mer invasive og øker produksjonen av en rekke inflammatoriske mediatorer. Derved er kreftcellene istand til å rekruttere stromaceller og påvirke dem til å bidra til videre utvikling av sykdommen. Vi har vist at monocytter med dette utdannes til M2-makrofager som hjelper kreftcellene i å innta den invasive fenotypen, samt øker deres evne til å bevege seg og motstå terapi. Slik toveis-kommunikasjon mellom kreftceller og stromaceller har vi påvist i både brystkreft og føflekk-kreft. Denne kunnskapen kaster nytt lys over hvordan S100A4 kan øke kreftcellers aggressivitet, nemlig ved å bidra til et inflammatorisk miljø med korrupte immunceller som støttespillere. Våre data tyder på at kreftceller som har invasiv fenotype kan være spesielt egnet til å danne inflammatorisk miljø og engasjere makrofager som støttespillere. Terapi mot den invasive fenotypen kan derfor rette seg mot makrofagene eller inflammasjonsfaktorene som er involvert.

The great majority of cancer related deaths are caused by metastatic disease, and there is an urgent need to develop more effective anti-metastatic therapies. Recently, it has become acknowledged that the tumor microenvironment (including stromal cells, e xtracellular matrix and soluble mediators) can facilitate metastasis by forming a permissive/protective metastatic niche for disseminated tumor cells. Disruption of the niche might be a new therapeutic strategy against metastases, signifying the need to d isclose key players in the formation of such growth permissive environments. The aim of the Met-NESTING project is to identify soluble factors, stromal cells and extracellular matrix components contributing to bidirectional tumor-stroma interactions in the metastatic niche, and to explore whether such factors may serve as targets for anti-metastatic therapy. To achieve this goal, we will use different models mimicking tumor-stroma interactions in vitro, ex vivo and in vivo. The project is based on the hypothesis that the metastasis-promoting protein S100A4 triggers tumor cells to secrete soluble mediators stimulating tumor-stroma crosstalk and contributing to formation of the metastatic niche. The molecular and cellular mechanisms involved in this cro sstalk will be sought unraveled, and by identifying factors essential for orchestrating interactions during development of the metastatic niche, novel therapeutic targets or predictive/prognostic biomarkers may be identified.