FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Hypertensjon (høyt blodtrykk) har blitt identifisert av Verdens helseorganisasjon som den viktigste globale helseutfordringen. Vi undersøker en ny mekanisme for blodtrykksregulering, nemlig at mikromiljøet, eller væsken som bader cellene i hud, og lymfekar som drenerer væske fra dette rommet, er viktige for kontroll av blodtrykk. Sentralt i denne hypotesen er at mikromiljøet i vevet avviker fra plasma. Vi har ved hjelp av en ny metode funnet at dyr som står på en saltrik diett og dermed får økt blodtrykk har en økt osmolalitet i vevet. Resultatene tyder på at saltrik diett også gir en økt innstrømming av immunceller og en økt mengde av lymfekar, men dette må studeres nærmere. Vi undersøker ved bruk av ulike teknikker om interstitiell væske i hud også er hyperton, og om immunceller har en homeostatisk og blodtrykksregulerende rolle ved å regulere lymfedrenasje. Vi har funnet at selv om vevet er hyperosmotisk etter en saltrik diett er den interstitielle væsken og lymfe isosmotisk med plasma, som tyder på at saltet er 'inaktivert' i vevet. Vi har ved bruk av optisk imaging og PET-CT undersøkt om forandringene pga. høyt saltinnhold fører til økt lymfedrenasje fra vevet, og resultatene viser at dette faktisk er tilfelle. Ved å blokkere makrofager ved bruk av klodronat og fått redusert lymfestrøm, forenlig med at makrofagene spiller en avgjørende rolle. Videre har vi studert om blodkarene i huden er påvirket av et høyt saltinnhold i kosten ved hjelp av en ny teknikk der vi kan studere enkeltkar ex vivo. Vi fant en betydelig øket reaktivitet i kar fra hud, men ikke fra muskel i dyr som fikk en saltrik kost. Dette vil kunne øke motstanden i hudkarene og bidra til et høyere blodtrykk ved en saltrik diett. Vi har også brukt data som er samlet inn normale forsøksdyr og dyr på høy salt diett i matematisk modellering av væskefordeling i vev for å se om denne er påvirket av saltakkumulering. Vi har studert fenomenet interstitiell eksklusjon av makromolekyler, som er av betydning for regulering av kroppens væskevolum. Vi så på størrelses- og ladningseffekter og på om det kan være en effekt av øket saltinnhold. Resultatene tyder på at en ved å endre ladningen på terapeutiske agens, eller i vevet ved bruk av salt, kan en øke opptaket. Disse resultatene vil kunne få betydning for behandling med bruk av monoklonale antistoffer. Den potensielle nyttevirkningen for pasientbehandling og/eller sykdomsforebygging for hele dette forskningsprosjektet er økt kunnskap om mekanismene bak salt-sensitiv hypertensjon, som gjør at vi vil bli bedre på å informere pasientene om sykdomsforebygging og dermed gi evidensbasert pasientsentrerte helsetjenester i tråd med institusjonelle strategier. Resultatene fra prosjektet vil også gi grunnlag for bedre strategier for forebygging av hypertensjon forbundet for tidlig sykelighet og dødelighet ved hjelp av personlige tilnærminger. Dette vil ha korte og langsiktige effekter. De foreløpige resultatene som knytter sammen NaCl-akkumulering, hypertensjon og lymfekar, og våre funn som viser at høy salt-diett fører til økt lymfetransport, knytter lymfe-vekstfaktoren VEGF-C til hjerte-og karsykdommer. Denne faktoren kan derfor være en biomarkør for NaCl-akkumulering i vev. Siden det er mulig å måle VEGF-C i serum, kan denne kunnskapen oversettes direkte til klinikken, og kan derved også få langsiktige virkninger på diagnose og behandling. En av våre samarbeidspartnere har vist at natrium-magnetisk resonans (Na-MRI) kan brukes for å måle Na+-konsentrasjon i vev. Dette har gjort at vi har fått en non-invasiv metode som kan brukes i mennesker. Forsøk har vist at en aldersavhengig økning i blodtrykk i human essensiell hypertensjon er karakterisert ved økning i Na+-innhold i hud og muskel. Dette dokumenterer rask overføring av grunnleggende forskningsresultater til klinisk applikasjon på en måte som kan påvirke behandlingen. Na-MR blir snart gjort kommersielt tilgjengelig og kan implementeres i diagnostisering og vil ha langsiktige effekter.

In the present application we focus on hypertension, a major risk factor for cardiovascular disease, and the skin microenvironment, proposed to play a previously unknown role in blood pressure regulation. More specifically, we will explore a new paradigm in electrolyte and blood pressure homeostasis. We propose that the cellular microenvironment, i.e. the interstitial fluid bathing the cells and the lymph draining the tissue via the lymphatics, is important in blood pressure control. We will explore the n ew hypothesis that the skin interstitium forms a third space that participates in regulating the internal milieu of the body by addressing central questions related to ion and protein composition of the interstitial fluid, and investigate whether this flu id deviates from plasma. We will for the first time assess skin interstitial fluid osmolality using a novel approach, and determine whether Na+ gradients in the skin interstitium influence the available volume for plasma proteins, of importance for fluid volume regulation and homeostasis. An important question in this context is lymphatic function, and we will apply a novel molecular imaging method to quantify lymph flow and use that to assess the role of skin lymphatics in electrolyte and fluid homeostas is and thus blood pressure regulation. In this work we will also use unique mouse models with limited capacity for lymph vessel formation that represents an innovative approach for hypertension research to investigate the role of lymphangiogenesis in bloo d pressure control. Additionally, we will develop new mouse models to explore the mechanisms involved in macrophage-dependant Na+-storage. Our work may bring new knowledge related to understanding basic mechanisms of hypertension and result in new targets for blood pressure control and thus treatment in patients with hypertension.