Biodegradable Nanoparticles in Cancer Diagnosis and Therapy

NANOCAN-prosjektet har hatt som målsetting å bygge kompetanse i utvikling og preklinisk testing av biologisk nedbrytbare nanopartikler, og dermed danne grunnlag for utvikling av trygge og effektive nanopartikler for bruk i diagnose og personlig kreftterapi. For å lykkes med dette etablerte vi en tverrfaglig klynge av eksperter innen områdene syntese og design av nanopartikler, cellebiologi, immunologi, humane tumormodeller i mus, ulike typer billeddiagnostikk, biodistribusjon, farmakokinetikk og kliniske studier. Nanopartiklene ble optimalisert gjennom iterative prosesser basert på utfallet av våre biologiske tester og prekliniske forsøk. Nanopartikler som viste gunstige effekter i in vitro cellestudier ble studert in vivo i ulike tumor xenografter hos mus, med fokus på brystkreft og tykktarmskreft. Avbildning av små dyr med ulike modaliteter ble utført avhengig av hvilke nanopartikler som ble brukt og hvordan de ble merket. Den terapeutiske effekten av nanopartikler laget i prosjektet ble målt, og biodistribusjon, metabolisme og ekskresjon ble undersøkt. Nye polymer-baserte og lipid-baserte nanopartikler som bærere av både hydrofobe og hydrofile kreftmedisiner er blitt fremstilt. Nanopartiklene ble brukt til å etablere flere cellebaserte toksisitetstester. Vi studerte også hvilke cellulære mekanismer knyttet til celledød som ble trigget av nanopartiklene. Opptak og transport av nanopartiklene i forskjellige kreftceller ble studert ved fluorescens-mikroskopi teknikker. Immunologisk respons av forskjellige polymer-baserte PACA partikler ble studert. Eventuelle endringer i metabolisme som følge av disse intravenøst injiserte nanopartiklene ble studert ved bruk av MR spektroskopi av lever. Studier med nanopartikler ladet med cytostatika ble utført i mus (brystkreftmodell) og viste lovende effekter på tumorstørrelse (bedre enn fritt cytostatika). I en artikkel beskrev vi effekter av liposomer inneholdende doxorubicin og kortkjedede ceramider som ble inkorporert pga. deres rapporterte induksjon av celledød. Vi viste at ceramidene gir en økt liposomal doxorubicin effekt på en celle-spesifikk måte, og våre data viste også at toksisitet av nanopartikler i cellekultur ikke nødvendigvis reflekteres i økt reduksjon i tumor vekst. I en annen publisert studie oppnådde vi veldig lovende data i mus med en aggresiv brystkreftmodell med biodegraderbare PACA nanopartikler inneholdende cabazitaxel. Vi demonstrerte også at injeksjon av disse partiklene resulterte i færre pro-tumorigene makrofager i tumorene og mener at dette kan bidra til den veldig gode terapeutiske effekten som ble oppnådd.

Prosjektet har hatt som målsetting å bygge den kompetanse som er nødvendig for utvikling og preklinisk dokumentasjon av biologisk nedbrytbare nanopartikler (NP). For å lykkes med dette etablerte vi en tverrfaglig prosjektgruppe med eksperter innen områdene syntese og design av NP, cellebiologi, immunologi, humane tumormodeller i mus, ulike typer billeddiagnostikk, biodistribusjon, farmakokinetikk og kliniske studier. Forskjellige NP er blitt optimalisert gjennom iterative prosesser basert på resultater i celleforsøk og dyremodeller. Forskningsgruppene har oppnådd betydelige nytteeffekter og bygd tverrfaglig kompetanse om hva som trengs for å bringe slike produkter fram mot markedet. Det inkluderer kunnskap basert både på aktiviteter som resulterte i publikasjoner og på de som medførte terminering. Prosjektet har skapt oppmerksomhet om fagmiljøene og skaffet oss nye samarbeidspartnere, både innen grunnforskning, og i sykehusmiljøer og industri.

The goal of this project is to build the necessary expertise in design/synthesis and preclinical testing of biodegradable nanoparticles (NPs), and thereby engineer safe and efficient NPs for use in medical imaging and personalized therapy of cancer. Novel polymeric and lipid-based NPs will be manufactured as carriers of both hydrophobic and hydrophilic drugs, thus enabling delivery of unique drug cocktails needed for personalized medicine. To this end, multiple challenges must be overcome, and we have est ablished an interdisciplinary cluster of experts in the fields of NP synthesis and design, cell biology, immunology, mouse tumour models, preclinical imaging, biodistribution, pharmacokinetics and clinical studies. Well-characterized biodegradable NPs wil l be made through iterative processes whereby the NPs become optimized based on the outcome of the biological and preclinical experiments. Endocytosis and intracellular transport of the NPs will be studied, i.e. by fluorescent microscopy. Degradation of t he NPs, cytosolic release of the drugs, and cytotoxic effects will be investigated using cellular, biochemical and immunological assays. NPs displaying beneficial behaviours in vitro will be subjected to in vivo studies of various tumour xenografts, focus ing on breast cancer, colorectal carcinoma and ostesarcomas. The therapeutic effect of the NPs will be measured, and the biodistribution, metabolism and excretion will be investigated. We will perform imaging of small animals with different modalities dep ending on the NPs used and how they are labelled. Fluorescent imaging will be used to investigate the biodistribution and accumulation of NPs injected in animals. Whole body imaging will be performed by MR imaging following injection of iron oxide NPs or particles carrying paramagnetic metals, or by using PET/CT imaging of NPs carrying suitable radioactive emitters.