FRINATEK-Fri prosj.st. mat.,naturv.,tek

Omega-3 polyumettede fettsyrer, ofte forkortet omega-3 fettsyrer, er ofte i media omtalt som vidundermiddel mot en rekke humane sykdommer. Hvorfor har omega-3 fettsyrer fått denne sterke statusen som kur for mange sykdommer? Det er kjent at de to omega-3 fettsyrene eikosapentaensyre (EPA) og dokosaheksaensyre (DHA) gir opphav til flere positive helseeffekter. Disse fettsyrene finnes i store mengder i feit fisk, i helsekostprodukter og i noen få legemidler. Men hvorfor omega-3 gir positive helseeffekter er enda ikke helt klarlagt. Forskere ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo, har i dette FRIPRO-prosjektet bidratt til grunnleggende ny kunnskap om årsakene bak de positive helseeffektene til omega-3 fettsyrer. Professor Charles N. Serhan ved Harvard Medical School, Boston, USA, har nylig vist at EPA og DHA omsettes i menneskekroppen til oksygenerte forbindelser, såkalte lipidmediatorer eller superfettsyrer. Kroppen bruker enzymer som lipoksygenaser og syklooksygenaser i dannelsen av flere klasser av superfettsyrer som aktivt bidrar til demping av inflammasjons- eller betennelsesprosesser. Ukontrollerte betennelser i kroppen gir opphav til sykdom. Superfettsyrene kan kun virke betennelsesdempende når de har en bestemt tredimensjonal struktur. Tilgang på superfettsyrer med ønsket tredimensjonal struktur er essensielt for å forklare de kjemiske, biokjemiske, medisinske og cellulære årsakene til helseeffektene av superfettsyrene som kroppen danner fra omega-3 fettsyren. Denne nye kunnskapen utgjør et biomedisinsk paradigmeskifte. Dette FRIPRO-prosjektet har hatt to hovedmål: i) utvikling av ny kjemisk metodikk slik at superfettsyrer kan lages med ønsket tredimensjonal struktur; ii) biologisk testing av de fremstilte superfettsyrene i musemodeller som basis for legemiddelutvikling. Denne livsvitenskapelige forskningen er ved forskningsfronten. LIPCHEM-gruppen har utviklet ny og meget effektiv metodikk som har muliggjort fremstilling av flere superfettsyrer med definert og ønsket tredimensjonal struktur. Denne delen av prosjektet er publisert i flere artikler, blant annet i tidsskriftene Journal of Organic Chemistry (2016, 81, 8287), Chemistry - A European Journal (2019, 25, 1476 og 2014, 20, 14575), Journal of Natural Products (2018, 81, 1007) and Organic and Biomolecular Chemistry (2018, 16, 6818). Den andre delen av prosjektet omhandler biologiske forsøk. Superfettsyrene fremstilt viser i museforsøk en rekke interessante biologiske effekter. Resultater publisert i det meget anerkjente tidsskriftet Brain (2018, 141, 3130) viser at superfettsyren PD1n-3DPA hindrer utviklingen av epilepsi i mus disponert for denne sykdommen. Resultater publisert i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (2017, 114, 3963) har denne superfettsyre vist å beskytte meget effektivt mot betennelse. I en annen artikkel i samme tidsskrift (2016, 113, 13905) forklares på et molekylært nivå hvordan utviklingen av betennelser i hjernen hindres. Slik kunnskap og informasjon kan danne basis for fremtidige studier innen legemiddelutvikling. Videre har prosjektet etablert, med utgangspunkt i syntesemetodikk utviklet i prosjektet, hvordan PD1n-3DPA biosyntetiseres i mus hvor betennelse har blitt indusert (Cell Chemical Biology, 2018, 25, 749 og Organic and Biomolecular Chemistry 2017, 15, 8606). Disse resultatene vil bidra til å forklare de eksakte cellulære, kjemiske og biokjemiske årsakene til hvorfor omega-3 fettsyrer gir positive helseeffekter. LIPCHEM-gruppen ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo, har de siste seks årene samarbeidet tett med Serhans gruppe ved Harvard Medical School, noe som har resultert i en rekke felles artikler. Resultatene er lovende og dette FRIPRO-prosjektet har bidratt til ny banebrytende kunnskap som nå kan utnyttes til innovasjonsprosjekter som basis for utvikling av nye legemidler. Hele 24 vitenskapelige artikler og tre oversiktsartikler har i perioden 2014-2019 blitt publisert hvor mange av resultatene er i den internasjonale forskningsfronten. Kjemisk og biomedisinsk forskning, men også legemiddelutvikling, med utgangspunkt i omega-3 fettsyrer har en lang og sterk tradisjon i Norge. Et eksempel er legemiddelet Omacor (Lovaza) fra det norske selskapet Pronova Biopharma AS, nå del av BASF. Vårt mål er at den banebrytende og grunnleggende forskningen utført i dette FRIPRO-prosjektet skal danne basis for ny livsvitenskaplig industri. Det er derfor gledelig at forskere ved Astra Zeneca, Mølndal, Sverige, har identifisert LIPCHEM-gruppen ved Farmasøytisk institutt som en interessant og attraktiv samarbeidspartner innen legemiddelutvikling med utgangspunkt i den nye kunnskapen om omega-3 fettsyrer som prosjektet har generert.

Oppnådde virkninger og effekter: - økning i antall forskningsartikler publisert i meget anerkjente internasjonale tidsskrifter - en unik tverrfaglig kompetanse siden vi behersker både organisk kjemi og oppløsningsbiologi på et høyt internasjonalt nivå - en mer attraktiv samarbeidspartner innen livsvitenskap nasjonalt og internasjonalt. LIPCHEM-gruppen har blitt invitert som deltager på to EU-søknader (ERA-NET; Innovative Training Network) - prosjektet har gitt grunnlag for legemiddelutvikling av betennelsesdempende legemidler uten immunsuppressive effekter. Deler av prosjektet griper inn det biomedisinske paradigmeskiftet som beskriver det molekylære grunnlaget for at betennelser kan løses opp ved hjelp av små molekyler. Alle biomedisinske paradigmeskifter gir grunnlag for innovasjon - firmaet OXYPUFA AS hvor salg og fremstilling av betennelsesoppløsende molekyler var forretningsmodellen ble startet med midler fra den første STUD-ENT utlysningen til Norges Forskningsråd

Organic synthesis is the science that enables us to produce useful matter such as medicines, agrochemicals and polymers. Today the methods used for production of those materials should have a low negative impact on the environment, but at the same time, p roduce the desired molecules in a stereodefined way. Some molecules can exist with stereodefined three-dimensional geometry, similar to a pair of hands, and these molecules are called enantiomers. Enantiomers are mirror images and are non-superposable. Di fferent enantiomers often possess different biological activities. In drugs, for example, one enantiomer often is responsible for the desired physiological effects, while the other is less active or cause serious side effects. Therefore we are in need of methods that produce only one out of two possible enantiomers. Such methods are named enantioselective. Today, more and more methods should be both environmentally benign and enantioselective. However, for the useful synthetic method named iodolactonizat ion, we are still in need for a highly enantioselective process. This research proposal aims at developing a highly enantioselective and environmentally benign iodolactonization method using the environmental friendly method of organocatalysis. This will achieve the combined goals of this project. The newly developed protocol will be applied for the preparation of new anti-inflammatory agents that will be useful in the treatment of Parkinson´s disease. This part of the project will be conducted in colla boration with professor Charles N. Serhan, Harvard Medical School, Boston, USA.