Pregnancy acute atherosis and future cardiovascular disease

Forskningsprosjektet PATH tar sikte på å bedre forstå mekanismer som forårsaker hjerte- og karsykdom hos kvinner, og dermed på sikt kunne bedre kvinners hjerte- og karhelse. Preeklampsi (svangerskapsforgiftning) er en potensielt farlig svangerskapskomplikasjon, og er tradisjonelt definert som nyoppstått forhøyet blodtrykk og proteiner i urinen etter 20. svangerskapsuke. Kvinner som har hatt preeklampsi har en høyere risiko for åreforkalkning og hjerte- og karsykdom senere i livet, men mekanismene er ikke kartlagt. Akutt aterose er en karveggsforandring som bare forekommer i svangerskapet, med opphoping av fettfylte celler i karveggen til blodårer som fører blod til morkaken. Vi testet vår hypotese om at akutt aterose likner tidlige stadier av åreforkalkning, som er en viktig årsak til hjerte- og karsykdom. Akutt aterose forekommer hyppig ved preeklampsi, og vi rekrutterte kvinner med og uten preeklampsi ved Kvinneklinikken, Oslo universitetssykehus, og inviterte deltagerne til en kontroll av hjerte- og kar-helse ett og tre år etter fødselen. Vi har utviklet og publisert og publiserte evidensbaserte retningslinjer for hvordan man kan påvise akutt aterose. Vi har publisert sammenhenger mellom forekomst av akutt aterose og mors og barnets helse. Åreforkalkning skyldes en betennelsesreaksjon (inflammasjon), og PATH-studien undersøkte flere mulige inflammasjonsmekanismer ved akutt aterose. Vi brukte molekylærbiologiske og immunhistokjemiske metoder og identifiserte celleprosesser, genetiske mekanismer, celletyper og inflammasjonsstoffer som er involvert i akutt aterose-dannelse. Vi har publisert en artikkel om hvordan mangel på enkelte immunceller hos gravide rotter kan medføre endringer i karveggene til morkaken. Slike funn kan ha overføringsverdi til kvinner. I 2016-19 identifiserte vi immuncelletyper som er involvert i akutt aterose-karforandringer, og vi har avdekket stor variasjon i disse karforandringene. Vi publiserte en artikkel i 2018 som viste at de eldste gravide kvinnene med akutt aterose har økt mengde av ugunstige fettstoffer i blodet, noe som også ses ved tidlige stadier av åreforkalkning. I tillegg viser våre undersøkelser endringer i hjertet og blodårene hos kvinner som nylig har hatt preeklampsi. Disse resultatene klargjøres for publisering og testes for sammenheng med akutt aterose-forandringer. I 2017-2018 har vi gjort flere store bidrag til forståelsen av de genetiske mekanismene som fører til dannelse av akutt aterose. Vi publiserte i 2018 en artikkel som viser at spesifikke genkombinasjoner mellom mor og barn er assosiert med økt forekomst av akutt aterose. De aktuelle genene er vesentlige i immunforsvarets evne til å gjenkjenne fremmede molekyler. Vi tror at samspillet i morkaken mellom celler fra mor og barn kan være viktig i utviklingen av akutt aterose. Dette er en svangerskapsspesifikk, og annerledes mekanisme enn man ser ved dannelse av åreforkalkning i store kar. Vi har videre vist at akutt aterose er assosiert med skade på cellene som kler den innerste delen av åreveggen (endotelceller) og endret forekomst av immunceller. Imidlertid har vi vist at aktivering av endotelcellene ikke forekommer ved akutt aterose, i motsetning til det man ser ved tidlige stadier av åreforkalkning, og vi har dermed funnet nok en forskjell mellom disse karveggsforandringene. Akutt aterose er vanlig ved preeklampsi, og vi har publisert en artikkel som viser endrede nivåer av autoantistoffer mot reseptormolekyler som er viktige for blodtrykksreguleringen hos kvinner med preeklampsi. Om dette har betydning for blodtrykksreguleringen, og således øker risikoen for å utvikle hjerte- og karsykdom på sikt, er ennå ikke avklart. En annen av våre studier viste at sammensetningen av biomarkører for hjerte- og karsykdom i den gravides blod ved preeklampsi skilte seg fra kvinner uten preeklampsi. Vi undersøker nå videre hvordan hjerte- og kar-biomarkører henger sammen med biomarkører for morkakefunksjon. Vi har vist at rutineprøver fra morkaken etter forløsning ikke gir like god tilgang på karene i livmorslimhinnen som vakumsuging av morkakesengen ved keisersnitt og dermed mindre sjanse for å identifisere AA-lesjoner. Vi konkluderer med at siden AA-lesjonene er veldig heterogene, og siden det er vanskelig å innhente vev på den beste måten, er det ikke klinisk hensiktsmessig å bruke akutt aterose som en rutinescreening for risiko for maternell hjerte- og karsykdom. PATH-studien bidratt med viktig ny informasjon om småkarsforandringen akutt aterose som bare rammer gravide kvinner. Selv om studien har vist sammenheng mellom akutt aterose og åreforkalkning, har studien også identifisert faktorer som ikke sees ved åreforkalkningssykdom. Våre studier fremover vil forsøke finne hvilke morkake- og svangerskapsfaktorer som bidrar til å beskytte og å øke risikoen for senere hjerte- og karsykdom hos kvinner som har vært gravide.

PATH har gitt ny forståelse av risikofaktorer for årevegg-fettavleiring i karene som forsyner morkaken, og har identifisert nye svangerskapsspesifikke faktorer som kan bidra til bedre utvikling av målrettet forebygging av hjerte- og karsykdom hos kvinner. Studien har medført mange publikasjoner i internasjonale tidsskrifter samt utvikling av nye samarbeidsprosjekter nasjonalt og internasjonalt. Studiedeltakerne har fått en hjerte- og karopppfølging etter svangerskapet som ellers ikke tilbys rutinemessig, fulgt av persontilpassete oppfølgingsråd. De kliniske funnene har fulgt kvinnene videre i helsetjenesten, som har bidratt til økt kunnskapsdeling. En internasjonal opplysningskampanje om preeklampsi med en preeklampsidag 22 mai var en av flere brukermedvirkningseffekter. Prosjektets formål og bakgrunn har blitt formidlet populærvitenskapelig samt i mange kliniske og akademiske fora, og har bidratt til økt kunnskap om temaet, både i Norge og internasjonalt på inviterte foredrag.

Prevention of cardiovascular disease (CVD) in men and women is a global challenge. Preeclampsia is a risk factor for future maternal CVD. Acute atherosis (AA) is a uteroplacental arterial lesion with subintimal foam cells, resembling early stage atheroscl erosis. It affects 20-40% of women with preeclampsia, a serious hypertensive pregnancy disorder with excessive maternal vascular inflammation and hyperlipidemia. AA also affects other pregnancies, even some uncomplicated. Here we study its possible mechan isms and test my new hypothesis that AA will be a stronger risk factor than preeclampsia for future CVD. Atherosclerosis, preeclampsia and arterial foam cells all arise from vascular inflammation. The pathogenesis of AA is underinvestigated since adequat e sampling of decidual tissue for arteries was not achieved until I introduced my vacuum suction method. My unique Oslo pregnancy biobank enables, for the first time, the studies proposed here. Spiral arteries and AA lesions will be isolated from decidual tissue, including the first use of laser capture microdissection for this purpose, and analyzed for foam cells, and markers of inflammatory and oxidative stress. AA will be related to circulating biomarkers and maternal CVD risk, assessed post-partum. We test my novel hypotheses that AA arises from heterogeneous causes of decidual inflammation, including pregnancy specific immune factors, and that it will predict CVD better than preeclampsia. Animal models will study effects of pregestational and gestati onal interventions on AA and associations with CVD. Whether AA added to traditional risk markers improves the risk score for female CVD, enabling targeted interventions, will be determined. This is a unique study of major global health issues. It uses th e novel concept that the study of placental arterial atherosis can give vital information about the mechanisms of human atherosclerosis in general besides identifying young women at CVD risk in particular.