Assessing genetic alterations causing resistance to chemotherapy in cancer in vivo

Selv om kreftbehandlingen stadig blir forbedret, er et fremdeles slik at kreftceller som er resistente mot cellegift er en hovedårsak til behandlingssvikt og død blant kreftpasienter. Så langt har vi en svært begrenset forståelse av hvilke mekanismer som gjør at noen kreftceller blir resistente mot cellegift mens andre er sensitive. I vårt forskningsprosjekt, vil vi bruke ny teknologi med høy data «throughput» for å analysere tusenvis av gener for endringer / mutasjoner, i vevsprøver fra pasienter som bl ir behandlet med cellegift. Etter at mutasjonsprofilene til hver enkelt prøve er bestemt, vil vi analysere dataene ved to ulike strategier: 1) Vi vil sammenligne genmutasjonene vi finner hos kreftsvulster med god effekt av cellegiftbehandling med de mut asjonene vi finner hos svulster med dårlig effekt. 2) Vi vil sammenligne mutasjonene vi finner i en kreftsvulst før behandling med de vi finner etter at behandlingen er gjennomført, og dermed kunne si noe om hvilke typer mutasjoner som vokser frem eller b lir eliminert i løpet av behandlingen, og som dermed vil kunne antas å være assosiert med henholdsvis resistens og sensitivitet til behandlingen.

Resistance towards chemotherapy remains a main reason for treatment failure and death among cancer patients. However, the molecular mechanisms causing resistance to chemotherapy in vivo remains poorly understood. We will make use of novel high through-pu t technology and perform massive parallel sequencing of biopsies from cancer patients receiving monotherapy. Given that the contemporary practice worldwide is to administer a combination of drugs, the biobanks to be analysed here represent a truly unique possibility to study the genetic alterations and link them directly to response / sensitivity to a single compound. Once the mutation spectra of the tumours are determined we will analyse the data following two strategies: 1) We will perform direct compa rison of the mutations found in tumours that are resistant to therapy with tumours displaying sensitivity to the same treatment. 2) We will compared the mutations (both qualitatively and quantitatively) in tumour samples from the same patients before and after treatment, allowing assessment of which mutations are selected for and which are removed through the course of treatment, and therefore are likely to be associated with drug resistance and sensitivity, respectively. Our hypothesis, supported by pre liminary data, is that defects in genes involved in the key cellular signaling pathways, directing processes such as apoptosis, cell cycle arrest and / or senescence will leave the cells resistant to chemotherapy.