Dissecting the role of a major class of inhibitory neurons in spatial memory

For at hjernen skal fungere må det være en finstemt balanse mellom aktiverende (eksitatoriske) nerveimpulser og hemmende (inhibitoriske). Det finnes et stort antall ulike typer inhibitoriske hjerneceller, men man vet lite om hvilken funksjon de ulike typene nevronene har. I dette prosjektet har vi undersøkt hvilken rolle en type inhibitoriske internevroner har for stedsansen. I entorhinal cortex finnes "grid-celler" som har en sentral plass i hjernens nettverk for hukommelse og stedsans. Utfra aktiviteten til gridcellene kan man beregne nøyaktig hvor dyret befinner seg. Vi har benyttet optogenetikk for å manipulere aktiviteten til inhibitoriske PV nevroner og sett hvilken effekt det har på hjernebølger (EEG) i entorhinal cortex og grid cellene. PV nevroner er dekket av en type ekstracellulær matrix som kalles perinevral nett. Det har vært foreslått at perinevrale nett er viktige for hukommelse ved at de stabilisere synapsene mellom celler. Vi har benyttet et enzym som bryter ned disse nettene og vist at de er viktige for langtidsminner, og stabiliteten til grid cellene (hjernens kart over omgivelsene) i entorhinal cortex. Paralellt har vi utarbeidet og publisert "open source" verktøy for data-innsamling, analyser og deling av data.

Virkninger: Prosjektet har ført til etableringen av forskergruppen Cortical Circuit group ved UiO, publikasjoner i anerkjente internasjonal tidsskrifter, presseoppslag og populærvitenskapelige fremstillinger i norsk og internasjonal presse. De to post-doc'ene som har vært tilsatt på prosjektet har fått faste vitenskapelige stillinger. I tillegg har prosjektet hatt gunstige ringvirkninger i forskningssenteret CINPLA (Center for Integrative Neuroplasticity, UiO) og 5 doktorgradsavhandlinger har inkludert arbeider fra prosjektet. Effekter: Prosjektet har bidratt til økt internasjonalt samarbeid med flere ledende fagmiljø i USA: Stefan Leutgeb (UCSD), Loren Frank (UCSF), Konrad Kording (UPenn). Det er utviklet software og analysemetoder som er publisert og tilgjengelig som open source (Dragly et al., 2018; Buccino et al., 2019; www.github.com/cinpla) og samarbeid med ledende miljøer for utvikling av open-source software/hardware i nevrovitenskap (www.open.ephys.org og www.nwb.org).

The healthy brain operates through a fine balance of excitation and inhibition but the functional roles of the large diversity of inhibitory neurons remain an enigma. A major class of inhibitory neurons, the parvalbumine positive (PV) interneurons play a pivotal role in controlling information processing and generating high frequency brain oscillations, but how they contribute to complex cognitive processes such as navigation and memory formation remain elusive. The medial entorhinal cortex (MEC) which is the hub of the brain network of navigation shows high abundance of PV+ neurons. Furthermore, the grid-like activity pattern of MEC neurons with strong inhibitory surrounds suggests for a prominent role of PV+ cells in the grid cell network but this predi ction has never been tested in vivo. As PV+ neurons mature they are embedded in a specialized form of extracellular matrix, perineuronal nets (PNN), which stabilize synapses and restrict the level of plasticity. The MEC shows high density of PNN but the r ole of PNN in the grid cell network or spatial memory processing has never been tested. In order to unravel the role of PV+ neurons for the grid cell network we will use cell-specific expression of light sensitive proteins to optically manipulate PV+ cel ls in MEC. In addition, the PNN of MEC will be degraded in order to elucidate the influence of PNN on PV neurons and to test if PNN is involved in stabilizing grid cell representations and discrimination of memories. Using large-scale extracellular record ings and in vivo imaging, we will directly assess the effect of these manipulations to neural processing in the MEC and the hippocampus of behaving animals. The outcome of this research plan has the potential to give groundbreaking insights into the the role of inhibition for complex neural computations. Furthermore, this research plan will enable me to establish a research group in the frontiers of neuroscience.