The role of disinhibition in sensory processing

I hjernen vår er det milliarder av nerveceller som danner billioner av synaptiske forbindelser med hverandre. Hvordan kan vi klare å forstå et så komplisert organ som hjernen? Én måte man kan forholde seg til denne kompleksiteten på, er å studere de små e nkeltdelene hjernen består av. Akkurat som i en datamaskin, er nervecellene koblet sammen i kretser som kan utføre ulike oppgaver. Hvis vi kan forstå rollen til disse nevrale kretsene, vil vi komme nærmere en forståelse av hjernen som helhet. Når sanseinformasjon som lyd og lys kommer inn i hjernen, blir det sendt videre i form av elektriske impulser. Hvis denne stormen av elektrisk aktivitet kommer ut av kontroll, kan det føre til et epileptisk anfall. Derfor har hjernen reguleringsmekanismer som balanse rer den elektriske aktiviteten. Nervecellene som sender informasjon rundt, kalles stimulerende (eller eksitatoriske) nerveceller, mens nervecellene som hindrer disse cellene i å sende for mye signal, kalles hemmende (eller inhibitoriske) nerveceller. Men de hemmende nervecellene har også mer kompliserte funksjoner. Det finnes trolig flere hundre forskjellige typer av hemmende nerveceller, men de ulike funksjonene til de fleste er foreløpig ikke kjent. Jeg vil studere funksjonen til den typen av hemmende nerveceller som kalles VIP-celler (VIP = Vasoaktivt Intestinalt Polypeptid). Disse cellene er uvanlige i det at de ikke hemmer de stimulerende nervecellene; i stedet hemmer de andre hemmende nerveceller. Min hypotese er at VIP-cellene kan gjøre oss mer føl somme for sansestimuli. Dette kan kanskje være en mekanisme for hvordan oppmerksomhet fungerer og hvordan årvåkenhet reguleres. Det er nesten umulig å studere disse cellene i mennesker, men heldigvis har musehjernen svært lik oppbygning, og VIP-cellene f innes også hos mus. I dette prosjektet vil jeg trene mus til å skille mellom ulike sansestimuli samtidig som jeg manipulerer aktiviteten til VIP-cellene og følger med på hvordan dette påvirker musenes adferd. I første fasen av dette prosjektet, har vi utviklet en ny atferd oppgave for mus som tester følsomhet for taktile stimuli. Mus er opplært til å bruke sine værhår å diskriminere hvor langt en objekt ligger fra sin snute. Mus lærer dette på ca 1-2 uker. For tiden er vi i gang med å manipulere aktivitet av VIP-nevroner for å teste om følsomheten av deres værhår har økt. Videre blir et apparat utviklet, i samarbeid med Institutt for informatikk, som overvåker bevegelsene til værhår og begeistrer VIP nevroner bare når de beveger seg. År 2: Adferdsoppsettet er nå klart. Det samme gjelder det avanserte trackingsystemet for følehår, som kan følge bevegelsen av følehår med en rate på 1000 Hz og ved høy billedoppløselighet. Ettersom vi vil registrere nerveaktivitet i våkne mus, har vi utviklet et instrument som kan måle fine elektrodebevegelser med nanometer oppløsning. Dette enkle optiske instrumentet for måling av elektrodebevegelser er ca en tiendel av prisen for instrumenter som er kommersielt tilgjengelige i dag. Det er derfor sendt inn som en declaration of invention (DOFI) og er nå under vurdering hos Inven2. Utviklingen av dette instrumentet vil bli publisert i 2017. Med dette er alt nå på plass slik at vi kan gå igang med våre planlagte fullskala-eksperimenter. År 3: I det tredje året av prosjektet har vi fått data fra hundrevis av celler i den delen av hjernebarken som heter barrel cortex. Vi har benyttet optogenetikk til å manipulere aktiviteten til nevroner ved ulik museadferd. På det nåværende tidspunkt blir dataene analysert. Vi identifiserer VIP-nevroner ved hjelp av immunhistokjemiske teknikker. Avanserte analysemetoder blir brukt til å finne ut hvilken rolle inhibitoriske celler i barrel cortex har ved forskjellig adferd. Vi har også utviklet nettverksmodeller for å gi en mekanistisk forståelse av de eksperimentelle observasjonene og å gi prediksjoner som kan testes ved nye eksperimenter. I det fjerde året har vi videreutviklet disse (beregningsorienterte) nettverksmodellene. Vi oppdaget at dendritter til inhibitoriske hjerneceller er viktige bestemmelsesfaktorer for rytmiske svingninger i hjernen. Vi fant ut at en underklasse av inhibitoriske hjerneceller har dendrittiske egenskaper som gjør disse svingingene mer robuste i heterogene tilfeller, slik som ved forskjeller i synaptiske koblingsstyrker eller i synaptiske input.

See final Results report attached.

One of the most exciting problems in science is to understand how the brain converts sensory information into perceptions and actions. This is truly challenging because the brain is composed of billions of neurons and trillions of synaptic connections. On e way to conquer this complexity is to study small clusters of neurons that connect to each other in a repeated pattern, such as the connections between excitatory and inhibitory neurons. These circuit motifs are simple and tractable and may serve as a ba sic building block used for multiple functions throughout the brain. However, because our understanding of such circuits is mostly based on in-vitro data, their role in behaving animals is poorly understood. In this project I propose to study a circuit c omposed of inhibitory neurons that inhibit another type of inhibitory cells, which is expected to increase network excitability by disinhibition. I will focus on inhibitory neurons that express vasoactive-intestinal peptide (VIP), and test the hypothesis that these neurons are excited by long-range connections to disinhibit their local circuits. This could create permissive windows of increased excitability that could be an attentional mechanism, and may be important for learning. This hypothesis is in pa rt based on preliminary data that I obtained as a Junior Fellow at Janelia Farm. To test this, I will use optogenetics to manipulate the activity of VIP neurons in the mouse barrel cortex during a perceptual learning task. I will study how this affects b ehavior, and I will use large-scale extracellular recording to detect changes in the network activity. These data will be used to build network models to provide a more mechanistic understanding of disinhibition. These results will provide two major adva nces: First, they will add to our understanding of sensory processing, and hence will help to understand mental diseases. Second, the methodology could be a testbed to reveal the functions of other cortical motifs.