Selective and Controlled Expansion of Educated Natural Killer Cells for Cancer Therapy

Celleterapi har et stort potensiale for utvikling av nye behandlingsstrategier mot kreftsykdommer. En type etablert celleterapi er allogen stamcelletransplantasjon, som er en livreddende behandling for pasienter med blodkreft. Nye oppdagelser har vist at naturlige dreperceller (NK-celler) spiller en potensielt viktig rolle for overlevelsen ved allogen stamcelletransplantasjon for akutt myeloid leukemi. NK-celler er en type hvite blodlegemer med spesifikk evne til å drepe virusinfiserte og tumorforvandlede celler. NK-celler reguleres av en balanse mellom signaler fra aktiverende og hemmende reseptorer på celleoverflaten. Basert på ny kunnskap om NK-cellens molekylære regulering, har vi funnet en måte å selektivt ekspandere NK-celler som er målstyrt mot pas ientens kreftceller. Under dette BIOTEK-prosjektet har vi videreutviklet og optimaliserat denne teknologien for å understøtte en fremtidig klinisk implentering av konseptet. Vi planlegger å et ablere teknologien i henhold til regulatoriske standarder (GMP) for implementering av celler i terapi. Før vi kan anvende teknologien i klinikken, må vi optimalisere protokollen, og utvikle relevante sykdomsmodeller i dyr for å utføre nødvendige effekt- o g sikkerhetsstudier. Konseptet er en plattformteknologi som er velegnet for bred kommersialisering gjennom ulike strategier, inkludert gjennom bedriftsetablering. Optimaliseringsprosjektet vil derfor også ta sikte på å utforme en detaljert kommersialiseri ngsstrategi, og danne grunnlaget for en eventuell bedriftsetablering.

Natural killer (NK) cells have the ability to recognize tumors without prior sensitization. Yet, it is not until recent years that we have gained insights into their fine specificity and begun to unravel their potential in clinical therapy for patients wi th cancer (Ljunggren and Malmberg, Nature Reviews Immunology 2007). In the present project, we aim to optimize and validate a platform for the next generation of NK cell therapies based on new insights into the functional maturation of NK cells. Our recen t findings suggest that it is possible to selectively expand NK cells of a given specificity, guided by the HLA of the recipient, for cancer therapy. The strategy can be personalized to fit the HLA class I type of the recipient, thereby promoting NK cell- mediated alloreactivity. A key aspect of the invention is the discovery that NK cell education by killer cell immunoglobilin-like receptors (KIRs) binding to self-HLA class I molecules (self-specific KIRs) is essential for the proliferative responses of N K cells. This insight make it possible to, for example, expand KIR2DL1 single-positive NK cells from HLA-C2 homozygous donors, displaying strong alloreactivity against cancer cells from HLA-C1 homozygous patients. Although there are many alternative strat egies for ex vivo expansion of NK cells that are currently being implemented in the clinic, none of these yields a predictable and specific expansion of single KIR+ NK cells. Another conceptual novelty of the proposed platform is the specific generation of highly differentiated, memory-like NKG2C+ NK cells that lack expression of the inhibitory receptor NKG2A. All other concurrent platforms for ex vivo NK cell expansion lead to the preferential expansion of NKG2A+ NK cells which dampen their activity aga inst tumor cells, many of which express high levels of HLA-E.