Development of novel drugs for prostate cancer therapy

Prostatakreft er den mest vanlige formen for kreft og den nest hyppigste årsak til kreftrelaterte dødsfall hos menn. Mens tidlig diagnostisering har redusert dødelighet av prostatakreft, er det ingen kur for avansert sykdom. Følgelig blir en av seks menn diagnostisert med prostatakreft, og en av 30 menn forventes å dø av metastatisk prostatakreft i den vestlige verden. Forøvrig har dagens behandlingsmetoder betydelige bivirkninger og resistans til tilgjengelige medikamenter utvikler seg i fleste tilfellene. Dette utgjør prostatakreft til et stort helseproblem, samt en betydelig økonomisk utfordring. Det er et sterkt behov for nye terapeutiske tilnærminger. Målet med dette prosjektet har vært å optimalisere to kandidater for prostatakreftterapi som nylig ble oppdaget i laboratoriet og gjennomføre studier for å fastslå at de jobber i cellekultur og i musemodeller av humant prostatakreft. Arbeidet er basert på å hemme uttrykket av to gener som er essensielle for vekst av prostatakreft basert på vårt tidligere arbeid. Dette oppnås ved bruk av nanopartikler, små sfærer ca. 50 nm (nm er en milliarddel av en meter), som inneholder små RNA-molekyler (siRNAer) som retter seg mot de to genene. Disse nanopartikler blir deretter injisert direkte i sirkulasjonen gjennom en vene, eller intraperitonealt - innenfor bukhinnen, sirkulerer i kroppen og finner svulstene, og deretter leverer innholdet som dreper kreftceller. Under dette prosjektet har vi etablert og optimalisert det nanopartikkelbaserte systemet i laboratoriet vårt, og anvendt det mot to potensielle narkotikamål som vi tidligere har identifisert. Gjennom en ny screeningsprotokoll har vi funnet flere siRNAer for hvert gen med sterkt forbedret evne til å målrette de to gener både i cellekultur, men også hos mus mot humane prostatakreft. Vi fant også at disse optimaliserte siRNAene i nanopartikler, rettet mot begge gener, kan øke effekten av noen behandlinger som er i klinikken for prostatakreft i cellekulturstudier. Disse funnene danner nå grunnlaget for potensiell applikasjoner mot klinikk og utvikling av immaterielle rettigheter.

Prostate cancer (PCa) remains a significant medical burden in the western world and a major cause of morbidity and mortality. In men, it is the most commonly diagnosed noncutaneous cancer and the second most common cause of cancer-related death. While ear ly detection has reduced mortality from PCa, there is no curative treatment for advanced disease. Consequently, 1 in 6 men is diagnosed with PCa and 1 in 30 men are expected to die from metastatic PCa in the western world. Furthermore, current treatment m odalities have significant side effects. Thus, PCa constitutes a major health problem, as well as a big economic challenge and novel therapeutic approaches are urgently needed. The goal of this project is to optimize two lead therapeutic agents for PCa an d to complete proof of principle studies to secure IPR which can then form the basis of preclinical in vivo proof of concept studies. The product of this project is a drug formulation composed of one or two nanoliposomal siRNAs against KLK4 and/or STAMP2. Based on our current findings, each one of these alone is expected to profoundly inhibit PCa tumor survival in vivo in preclinical models of human PCa, as well as sensitizing PCa tumors to drugs currently used in the clinic. Furthermore, we expect that c ombinatorial use of the siRNAs against these two genes will be even more effective for these end points. To our knowledge, there are no reported targets in PCa which can be knocked down by nanoliposomal siRNA delivery for a favourable biological response. Thus, both our targets and the system of delivery are unique and may afford benefits over the currently available modalities. This project will firmly assess the robustness of this proof of principle and optimize the deliverables for a possible proof of concept study.