Treatment of Chronic Lung Disease in HIV-infected Children in Africa. A multisite controlled trial of weekly azithromycin treatment.

BREATHE er en Fase III klinisk studie som undersøker hvordan adjuvant azithromycin påvirker lungefunksjon og sykelighet hos barn og ungdom med HIV assosiert kronisk lungesykdom (HCLD) som får antiretroviral behandling (ART) i det sørlige Afrika. Den underliggende hypotese er at HCLD forekommer som et sekvele av kronisk immunaktivering og/eller gjentatte infeksjoner i respirasjonssystemet assosiert med HIV infeksjon, samt at azithromycin (med både antibiotisk og immunmodulerende egenskaper) vil bedre lungefunksjon og minske risikoen for infeksjoner. En individbasert, randomisert dobbel blind placebo kontrollert studie av ukentlig azithromycin i 48 uker ble gjennomført i Malawi og Zimbabwe. Det primære endepunktet var gjennomsnittlig forskjell i "forced expiratory volume" [FEV1], et uttrykk for lungefunksjon, målt ved slutten av intervensjonsperioden. Kliniske sekundære resultater inkluderte akutte respiratoriske forverringer (ARE), hospitalisering, endring i vekt og sykelighet. Tilleggsstudier ble lagt inn i prosjektet for å undersøke antibiotika resistens ved bruk av azithromycin og den mekanistiske vegen for å forstå effekten av azithromycin; spesielt om azithromycin behandling reduserer systemisk inflammasjon og hvordan stoffet påvirker respiratorisk og tarm mikrobiom. Prosjektpartnere er Malawi-Liverpool-Wellcome Trust Programme, the Biomedical Research and Training Institute (BRTI), Harare, the London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM), the University of Cape Town (UCT), the University of Oxford (UoO) og The Arctic University of Norway (UiT). Prosjektresultater foreligger for 350 HIV positive barn (6-19 år) med CLD (definert som de som har FEV i et sekund (FEV1)- en måling av lungeobstruksjon som tok antiretrovirus terapi i mer enn 6 måneder ble randomisert og fulgt opp i 12 måneder. Biomarkører av inflammasjon og antibiotika resistens ble undersøkt i de forskjellige gruppene. Undersøkelsen ble ferdig i August 2018, med totalt 347 deltakere. Det var ingen signifikant forskjell i FEV1 Z-score mellom gruppene, men azithromycin resulterte i en signifikant reduksjon i antall akutte luftvegsinfeksjoner. Antall innleggelser i sykehus var også mye lavere i azithromycin gruppen sammenliknet med kontrollgruppen. Oppfølging av medisinering var generelt god, og, som forventet, en bedre oppfølging var assosiert med intervensjonseffekten. Individer med HCLD var mer tilbøyelige til å få vanlige respiratoriske patogener (slik som Streptococcus pneumoniae eller Moraxhella catarrhalis) sammenliknet med en alder og kjønn justert gruppe barn med HIV uten HCLD. Studier er planlagt for undersøke azithromycin og utvikling av antibiotika resistens så vel som systemisk immunaktivering. Funn fra studien bidrar til behandling og oppfølging av kronisk lungesykdom. Dette er den første studien som ser på HCLD hos barn og funn som kan gi direkte påvirkning av behandlingsretningslinjer. Flere analyser er i gang for å undersøke hvilke grupper som kan ha positive effekter av azithromycin. I videre forstand kan BREATHE studien gi økende fokus på den økende forekomst av kronisk sykelighet hos barn som vokser opp med HIV som får ART. Det understreker nødvendigheten for å fokusere ikke bare på ART og virus suppresjon, men også nødvendigheten av undersøkelse, diagnostisering og forebygge kronisk morbiditet i pediatriske HIV programmer. BREATHE studien har bidradd til å forstå patogenesen av kronisk lungesykdom. Patogene mekanismer definert i BREATHE kan gi et grunnlag for å gi kunnskaper om underliggende mekanismer for å forstå annen HIV asosiert sykelighet. I tillegg vil studien reise viktige spørsmål om risiko og resistens forbundet med azithromycin. Prosjektet har etablert et grunnlag for å styrke forskningskapasitet på forskjellige nivåer. Prosjektet har så langt støttet 6 PhD kandidater på alle deltakende institusjoner. og 2 post-doctor kandidater. I tillegg har 6 MSc, 4 BSc og 2 MB BS student prosjekter vært basert på BREATHE.

The trial is the first trial to address HIV-associated chronic lung disease in children and demonstrates that azithromycin reduced the risk of acute respiratory exacerbations in children with chronic lung disease. The project raises awareness of the growing burden of chronic co-morbidities in HIV infected children. The pathogenic pathways defined in BREATHE may provide a template for considering the underlying mechanisms to understand other HIV-associated comorbidities. The project has provided a model for developing collaboration with flow of expertise and experience across the partner institutions. Finally, public engagement and engagement with stakeholders to ensure timely dissemination and translation of findings to policy impact has been ongoing through social media, policy briefs, meetings with stakeholders, presentation at conferences and in peer-reviewed journals.

This proposal focuses on a major new disease: chronic lung disease (CLD) in older children with perinatal HIV-infection. Worldwide, >600,000 children are growing up in HIV care. These children are well integrated. Recently we have shown that CLD affects the small airways (most likely obliterative bronchiolitis) of >30%, leading to pronounced exertional desaturation and cough. Progression and acute exacerbations of CLD are the major cause of death. Evidence-based clinical guidelines are currently lacking.Our central component is a therapeutic individually-randomised placebo-controlled clinical trial of once weekly azithromycin, with the outcome (change in forced expiratory volume [FEV1]) measured after 12 months of therapy. Immunological and bacteriological substudies will allow investigation of the extent to which abnormal lung function (PFT), and response to treatment, are associated with systemic and pulmonary inflammation, and abnormal microbiome. 400 older HIV infected children (6-19 years) with CLD (abnormal PFT for age & height) on antiretroviral therapy for >6 months will be randomised and followed up for 18 months with PFT, induced sputum and blood sampling. Multiplex PCR and 16s rRNA amplification will be used to investigate the composition and diversity of the respiratory microbiome, comparing children with and without CLD (200 controls), and by randomisation arm. Biomarkers of systematic inflammation and pulmonary functional immunoassays will be investigated six monthly, our hypothesis being that small airways inflammation and fibrosis is driven by systemic inflammation and aberrant pulmonary immune function, and that response to azithromycin will be associated with normalisation of these indices together with normalisation of the respiratory microbiome. The primary outcome is to compare between randomisation arms (azithromycin once weekly versus control) the change in lung function from baseline to 12 months.