Novel Malaria Vaccines

Prosjektets mål er å utvikle en ny type malariavaksine som raskt kan indusere beskyttende immunsvar mot den farligste formen for malaria (Plasmodium falciparum). Vaksinen vil kombinere en ny og potent vaksineteknologi kalt Vaccibody utviklet av prosjektleder Professor Bjarne Bogen (BB, Universitetet i Oslo) og et nytt vaksinemål PfRH5 hos malariaparasitten nylig oppdaget av Professor Simon Draper (SD, Jenner Institute, University of Oxford). Utvikling av en effektiv vaksine mot malaria er nødvendig. Infeksjoner med malaria resulterer i om lag 0,5 million dødsfall årlig, og særlig barn under 5 år er utsatt. Den mest avanserte, og eneste, vaksinen så langt (RTS,S/AS01 utviklet av GSK) ble gitt i tre afrikanske land i et prøveprosjekt ledet av WHO med oppstart i 2019. Kliniske studier av RTS,S har vist 40 % beskyttelse hos barn etter fire doser i opptil fire år. Det er altså behov for å forbedre beskyttelsen av malariavaksinen som gis og samtidig redusere antall doser. Forskning fra SDs laboratorium har nylig identifisert et nytt og viktig vaksinemål for blodformen av malariaparasitter. Ett problem for malariavaksiner har vært stor variasjon innen vaksinemålet eller vaksineantigenet som gjør det mindre følsomme for antistoffer. Dette nye vaksinemålet, PfRH5, har en veldig begrenset variasjon og er dermed svært følsomt for antistoffer. PfRH5 binder en spesiell reseptor på røde blodceller. Binding av vaksinemålet til reseptoren er nødvendig for at malariaparasitten skal kunne komme inn i røde blodceller, en hendelse etterfulgt av destruksjon av de infiserte røde blodcellene. Derfor er det nye vaksinemålet en potensiell akilleshæl for malariaparasitten. Faktisk er dette vaksinemålet kanskje det mest lovende målet som har blitt identifisert det siste tiåret i utviklingen av en malariavaksine. DNA vaksiner har ofte ikke vært effektive nok til å gi beskyttelse, men Vaccibody teknologien gir kraftige immunsvar i gnagere men også større dyr. Den nye vaksineteknologien er særlig effektiv i å danne gode antistoffsvar. Vi har designet og testet ut ulike malariaantigener i Vaccibody formatet. Disse DNA vaksinene oversettes effektivt til vaksineprotein in vitro, noe som bekrefter at de kan fungere som målstyrte vaksiner. Målstyring skjer ved at malariavaksinen kan binde reseptorer på viktige immunceller for å øke både antistoff- og T-celle svaret, og dermed effekten av vaksinen. Alle malariaantigenene testet, induserte antigen-spesifikke responser etter vaksinering i mus. Vi fant at DNA vaksinering med målstyrt PfRH5 vaksinen i BALB/c mus in vivo, induserte antistoffresponser som var høyere enn nivåene indusert av ikke-målsyrte kontroll vaksiner. Flere vaksinasjoner ga også økende antistoffresponser. Vi analyserte også aktiveringen av T celler etter vaksinering i mus. Raskt etter immunisering av vaksinene, observerte vi en sterk målstyringseffekt, hvor mus immunisert med målstyrt DNA vaksine induserte høyere nivåer av aktiverte T celler sammenlignet med immunisering med ikke-målstyrt vaksine. Vi har også utført in vitro inhibisjonsstudier hvor det er brukt sera fra vaksinerte mus. Dette viste svært potent og lovende hemming (80-100 %) av vekst av malariaparasitten P. falciparum 3D7. Dette er lovende for en mulig human vaksine. Ved hjelp av en målstyringsenheter tilpasset human vaksinering som også kryssreagerer med større dyr som gris, laget vi en målstyrt DNA vaksine som kan benyttes i mennesker og testet den på gris. DNA vaksinering i gris ga malaria-spesifikke antistoffsvar som ved flere vaksinasjoner ga økte responser. Men sera fra de vaksinerte grisene ga moderat hemming av veksten til malariaparasitten i in vitro inhibasjonsstudier. Våre resultater har gitt ny innsikt i hvordan malariaantigener kan leveres for vaksineformål. DNA som vaksinestrategi gir muligheten for å gi vaksinen flere ganger for å oppnå beskyttende mengde antistoff, uten å tilsette adjuvans og uten å indusere anti-vektor responser. Kombinasjon med målstyring, hvorpå vaksinen er istand til å effektivt finne essensielle immunceller, gir en dose-sparende effekt. Dette gjør det målstyrte DNA vaksineformatet særlig attraktiv når store mengder antistoff er nødvendig for å nøytralisere parasitten. Dette er særlig interessante resultater med tanke på dagens COVID-19 pandemi, hvor flere av de mest lovende vaksinekandidatene mot SARS-CoV-2 viruset leveres i form av genomiske vaksiner (DNA/RNA). Informasjon om hvordan slike vaksinekandidater mot fremtidige pandemier kan gjøres mere effektive vil dermed være relevant for alle instanser som utvikler vaksiner.

Globally, there is an urgent need to control and eliminate malaria. Despite decades of intense research, no licensed vaccine against malaria exists as of today. Groundbreaking technology within this field is therefore highly welcome. The results from this project provides a novel technology, targeted DNA vaccine, for use of malaria antigens in vaccine development. This project demonstrates the benefits of targeting malaria antigens to important immune cells in order to increase the efficacy of the vaccine. Thus, the results from this project provides a new and promising approach to the development of vaccines against malaria. Further, the DNA format presented is especially relevant as a platform for deployment in developing countries, given relatively high resistance of plasmids to degradation, and thus a relative independence of a cold chain.

The aim of the project is to develop a novel type of vaccine that rapidly induces protective antibody and T cell responses to the human malaria parasite, Plasmodium falciparum. The vaccine will combine a novel and potent vaccine delivery platform develope d by PI Bjarne Bogen (BB, Univ. of Oslo) and newly defined malaria antigens described by Simon Draper (SD, Jenner Institute, Univ. of Oxford). Background: Infection with P. falciparum results in the death of 0.65-1.2 million individuals yearly. The most a dvanced subunit vaccine, RTS,S/AS01, has in Phase III trials given disappointingly low levels of efficacy in the target infant population. The updated Malaria Vaccine Technology Roadmap calls for a second generation P. falciparum vaccine by 2030. Work fr om the SD laboratory has recently identified improved antigen targets, including PfRH5, for the blood-stage merozoite form of the parasite. This work has shown that, unlike other leading candidate antigens, the full-length P. falciparum RH5 (PfRH5) antige n is highly susceptible to cross-strain neutralising vaccine-induced antibodies. There is limited polymorphism for PfRH5, which binds the Basigin receptor on red blood cells Thus, PfRH5 is a potential Achilles heel of the malaria parasite and is the most promising new target identified in the field for over a decade. Work from the BB laboratory has demonstrated that APC-targeted fusion proteins can be delivered by DNA vaccination, resulting in greatly enhanced immune responses in rodents and larger animal s. Project proposal: BB and SD will develop novel malaria vaccines (Vaccibodies) by APC-targeted delivery of malaria subunit antigen PfRH5 (and 3 other antigens). DNA, protein and viral delivery will be tested in side-by-side comparisons.