Therapeutic vaccination and immune modulation - new treatment strategies for the multidrug-resistant tuberculosis pandemic

Terapeutisk vaksine og immunmodulering-ny behandlingsstrategi for multiresistent tuberkulose (TBCOX2 studien) Tuberkulose (TB) er en global utfordring og det finnes begrensede behandlingsmuligheter for det økende antall pasienter med multiresistent (MDR)-TB. Prostaglandin E2 (PGE2) et stoff som produseres av cyclooxygenase-2 (COX-2) i infisert vev og som både fremmer betennelse og svekker immunforsvaret er økt ved TB infeksjon. Musestudier av akutt TB infeksjon smittet gjennom blod gir holdepunkt for en positiv effekt av COX-hemming brukt som immun-rettet behandling (host-directed-therapy, HDT). Terapeutiske TB vaksiner kan også fungere som HDT og styrke immunresponsen. Vi har testet hypotesene at TB vaksiner og COX-2 hemmere gitt hver for seg og sammen til pasienter som får standard TB behandling vil kunne styrke pasientens eget immunforsvar. Denne strategien vil kunne gjøre pasienter bedre i stand til å bekjempe TB bakterien. Som del av dette prosjektet publiserte vi i 2019 data fra studier av lunge TB hos mus i samarbeid med våre danske partnere (SSI). I motsetning til vår hypotese så fant vi at COX-hemmende medisiner (ibuprofen og celecoxib) kan gi en negativ effekt på TB sykdom knyttet til nedsatt Type-1 T-hjelpercelle responser. Dette kan tyde på at COX effekten er avhengig av hvordan dyrene smittes. Vi avsluttet i 2019 en klinisk fase 1 intervensjonsstudie av sikkerhet og immuneffekt av vaksinen H56:IC31 og en COX-2 hemmer (etoricoxib) gitt til TB pasienter sammen med standard TB behandling i perioden 2015-2019. Totalt 40 TB pasienter fra Oslo Universitetssykehus, andre sykehus i regionen og Haukeland Universitetssykehus har blitt inkludert i 4 studiearmer (1. H56:IC31, 2. etoricoxib, 3. H56:IC31 + etoricoxib og 4. kontroll). Totalt var sikkerheten god for alle studiearmer uten alvorlige bivirkninger. Laboratorie analyser fra lagret blod fra pasientene viser at H56:IC31 vaksinen gitt to ganger ved aktiv TB sykdom gav en fordelaktig TB spesifikk Type-1 T-hjelpercelle immunrespons. COX-2 hemmere virker derimot ikke å påvirke regulering av cellulært immunforsvar ved TB sykdom. Detaljerte studier utført på materiale fra TBCOX2 prosjektet i samarbeid med våre Sør-Afrikanske partnere ved Stellenbosch University viser at COX-2 hemmere likevel kan påvirke det umodne immunforsvar representert av monocytter og myeloid derived suppressor celler. Med dette studien presenterer vi for første gang kliniske data som viser at terapeutisk vaksinering ved TB sykdom er trygt og gir fordelaktige vaksine responser, noe som støtter videre utprøving og utvikling av denne behandlingsstrategien. Selv om COX-2 hemmere virker å være trygge å gi ved aktiv TB sykdom, viser våre data ikke effekt av COX-2 hemmere brukt som immunrettet behandling eller for å forsterke TB vaksine responser. Vi har pågående studier av immune profiler og biosignaturer for effekt av behandling ved TB. Disse studiene blir utført i samarbeid med nasjonale og internasjo nale partnere i bl.a EU-finansierte prosjekter (SU, IGTP, LUMC). Disse dataene vil gjøre oss i stand til å optimalisere behandlingsstrategien for TB pasienter og forberede større kliniske studier sammen med våre partnere. Prosjektet kan åpne opp for nye behandlingsmuligheter for pasienter med MDR-TB. Prosjektleder: Anne Ma Dyrhol-Riise, Oslo Universitetssykehus (OUS) og Universitetet i Oslo (UIO), Norge. Institusjonelle samarbeidspartnere: Infeksjonsmedisinsk avdeling,OUS, Norge. Institutt for klinisk medisin,UiO, Norge. Statens Serum Institutt (SSI),København, Danmark. Haukeland Universitetssykehus,Bergen, Norway. Universitetet i Bergen, Norge. Stellenbosch University, immunology research group (SU), South Africa. INSTITUT D?INVESTIGACIÓ EN CIÈNCIES DE LA SALUT GERMANS TRIAS I PUJOL (IGTP), Barcelona, Spania. ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN (LUMC), Leiden, Nederland.

This is the first-in-man clinical trial exploring the safety and immunogenicity of the therapeutic TB vaccine candidate H56:IC31 and COX-2i administrated to patients under standard therapy for active TB disease. Our results demonstrating a good safety profile and a therapeutic potential of the H56:IC31-vaccine will provide essential information for strategic decisions within vaccine development and clinical studies on HDT. The study also prepare the grounds for treatment shortening in both sensitive and multidrug resistant TB important for resource-poor countries. Although no evident safety issues were observed for etoricoxib we cant based on the immunogenicity data conclude if COX-2i has a role as HDT adjunctive to standard TB treatment. The collaboration in this project have led to local competence building, student exchange, technology transfer, and a new research network resulting in EU Horizon 2020 funding with Oslo University Hospital as partner.

Tuberculosis (TB) is a global challenge and for the increasing epidemic of multidrug-resistant (MDR)-TB there are restricted treatment options. This calls for research for new treatment strategies. This proposal is based on our translational research incl uding; (i) establishment of the prostaglandin E2 (PGE2)-cyclic AMP (cAMP)-pathway as a major inhibitor of antigen-specific activation causing T cell dysfunction in HIV-infection; (ii) three clinical trials demonstrating that cyclooxygenase-2 inhibitor (CO X-2i) reverses PGE2-cAMP mediated T cell dysfunction and improves vaccine responses in HIV-infected patients; (iii) pilot in vitro data indicating that COX-2i could block regulatory T cells in active TB patients and (iv) extensive preclinical, animal and clinical research on therapeutic TB vaccine candidates. These promising data open up for therapeutic TB vaccines and COX-2i in combination as new immune-modulating strategies to boost immunity in TB infection. Our hypothesis is that the increased producti on of PGE2 by COX-2 in TB-infected tissue seen in mice is a major contributor to the elevated cAMP with subsequent T cell dysfunction and immunosuppression also in human active TB. Thus, addition of COX-2i to anti-TB chemotherapy may improve immune-mediat ed eradication of TB and boost TB vaccine responses and thus offering new treatment modalities for patients with MDR-TB as well as open for shorter duration of standard TB treatment. The project will provide safety and efficacy data from a randomized clin ical trial of the therapeutic TB vaccine H56:IC and COX-2i alone and in combinations during conventional treatment of active TB. With clinical data and exploratory in-depth studies of immune regulatory mechanisms and correlates of protection in a parallel animal mouse model we will be able to further optimize the therapeutic strategy and prepare for future larger clinical efficacy trials in collaboration with our partners i low-middle income countries.