Zinc as an adjunct for the treatment of very severe disease in infants younger than 2 months

Populærvitenskapelig rapport for prosjektet «Zinc as an adjunct for the treatment of clinical severe infection in infants younger than 2 months» Nesten 2,7 millioner av de 5,9 millioner barna under fem år som dør årlig (nesten alle i utviklingsland) dør i første levemåned, dvs. som nyfødte. Omtrent 70% av disse dødsfallene forekommer i Afrika og Sør-Asia. Alvorlige infeksjoner, som lungebetennelse og sepsis («blodforgiftning») bidrar med ca. en fjerdedel av alle spedbarnsdødsfallene og er en viktig årsak til sykehusinnleggelser. Selv ved sykehus der det er god tilgang på antibiotika og annen behandling er dødeligheten ved sepsis svært høy. Effektive tiltak som kan gis i tillegg til standardbehandling av slike alvorlige infeksjonssykdommer er nødvendige for å bedre små barns overlevelsessjanser og for å nå tusenårsmålene. Studien er et samarbeidsprosjekt mellom Translational Health Science and Technology Institute, India, Universitetet i Bergen, Norge, Sykehuset Innlandet, Norge og Tribhuvan University, Nepal. Sink er en lovende tilleggsbehandling ved diarésykdom, og muligens ved andre infeksjoner som sepsis. For noen år siden viste vi at faren for behandlingssvikt var betydelig redusert når barn med sepsis fikk sink i tillegg til standard antibiotikabehandling. Men én enkel studie, selv om den var av høy kvalitet og viste lovende resultater, er ikke nok til å endre behandlingsretningslinjer. I den pågående dobbeltblind placebo-kontrollerte studien måler vi om daglig sinkbehandling av unge spedbarn (3-59 dager gamle) som er innlagt med klinisk alvorlig infeksjon reduserer risikoen for å dø. Vi følger barna i 3 måneder for å påvise om sinkbehandlingen gir en reduksjon i dødelighet også utover den tiden de er innlagt på sykehus. Vi ønsker å inkludere nesten 4000 spedbarn fra fire sykehus i New Delhi. Studien startet i februar 2017 og har til nå inkludert over halvparten av den planlagte studiepopulasjonen. Vi har med tilleggsfinansiering fra Centre of Intervention Science in Maternal and Child Health (www.cismac.org) nå anledning til å videreføre studien til mars 2021. Hvis denne store studien viser at sink bedrer overlevelsen blant barn med sepsis, vil sink brukt som tilleggsbehandling kunne bidra til å redusere dødeligheten, særlig på sykehus der tilgangen på effektive antibiotika og annen behandling er begrenset. Vårt nære samarbeid med akademiske organisasjoner og forvaltningen i India samt med Verdens Helseorganisasjon være avgjørende for å oversette funnene til klinisk praksis.

i. Enhanced expertise of the different multidisciplinary trial teams: quality assurance, project and data management ii. Strengthened clinical research capacity in the participating hospital sites by training future clinical scientists and public health researchers iii. Established a mentorship program whereby the study team members benefit from the knowledge and expertise available across the partnering and CISMAC institutions iv. Foster collaborations with other groups nationally and globally v. If the results of this study are consistent with our earlier trial (Bhatnagar et al, Lancet, 2012), there would be substantially strengthened evidence for recommending zinc as an adjunct to standard therapy for clinical severe infection in young infants. If we succeed in translating our findings into recommendations, this study will contribute importantly to enhance child survival in low- and middle-income countries.

Scientific basis: The prognosis of sepsis in early infancy is poor. While appropriate antibiotics are available in many hospitals in India and Nepal, second-line antibiotics may be unavailable in peripheral health facilities or are prohibitively expensive . It is important to develop inexpensive, effective and accessible interventions that can be added to standard therapy for severe infections to improve clinical outcomes and to reduce case fatality. In a recent randomised controlled trial in India, we fou nd that daily oral zinc treatment had an efficacy of 40% against treatment failure in 7-120 days old infants with probable serious bacterial infection. The trial was not powered to evaluate the effect of the intervention on the risk of case fatality, and we accordingly propose this new multi-centre trial. Study design: Individually randomized double-blind placebo-controlled hospital-based trial. Study participants and site: Young infants aged 1 day up to 2 months hospitalized in secondary referral level hospitals of India and Nepal with very severe disease as defined by IMNCI. Intervention: Daily oral administration of 10 mg of elemental zinc along with standard antibiotic therapy. Comparator: Placebo along with standard antibiotic therapy. Outcomes: Pri mary: (i) case fatality. Secondary: (i) primary treatment failure (ii) time from enrolment to cessation of symptoms and signs of very severe disease (iii) time to failure of primary treatment (iv) time to hospital discharge (v) survival and function of p eripheral blood mononuclear cells and innate immunity (vi) an evaluation of the incremental cost effectiveness of zinc supplementation will be conducted to inform policy. Relevance for programs and public health: If zinc treatment of young infants with ve ry severe disease reduces the risk of death it should be incorporated into global and national guidelines.