COmprehensive Unbiased Risk factor Assessment for Genetics and Environment in Parkinsons Disease

I de senere år har det vært store fremskritt innen genforkningen som har identifisert en rekke genetiske risikofaktorer for Parkinsons sykdom. På tross av dette er sykdomsmekanismene fortsatt for en stor del ukjente. I dette omfattende prosjektet har vi benyttet en unik samling av pasienter med Parkinsons sykdom fra ulike deler av verden for å identifisere genetiske faktorer og miljøfaktorer som påvirker sykdommen. Deretter undersøkes risikofaktorer i cellemodeller som er utviklet fra pasientene. Vi brukte moderne gensekvenseringsteknologi for å identifisere nye genetiske risikofaktorer for Parkinsons sykdom. Studien har benyttet unike databaser og biologisk materiale fra biobanker fra en rekke land. Nye statitiske og bioinfarmatiske metoder er sentrale i analyser av data fra prosjektet. Disse pågår fortsatt. Vi forventer at kombinasjonen av bruk av moderne genteknolgi med detaljerte undersøkelser av miljøfaktorers påvirkning skal gi ny innsikt i den kompliserte sykdomsprosessen som fører til utvikling av Parkinsons sykdom. Studier av cellemodeller som er laget av biologisk materiale direkte fra pasientene vil kunne føre til avdekking av sykdomsmekanismer som kan føre til utvikling av nye behandlingsmetoder for denne uhelbredelige sykdommen.

Despite the advances in the identification of genes involved in Parkinson's disease (PD), there are still gaps in our understanding of the mechanisms underlying the neurodegenerative process and its relation to environmental factors. We are proposing a co mprehensive approach based on (i) a unique collection of families with autosomal dominant and autosomal recessive PD and (ii) large cohorts of clinically well-defined sporadic PD patients from different populations worldwide for (iii) genetic studies and (iv) assessment of environmental modifiers that will translate into (v) functional validation studies in patient-derived cellular models. Using next generation sequencing strategies including exome sequencing in multiplex families and targeted resequenc ing in sporadic PD patients, we will disentangle the complex genetic architecture of PD in different populations and attempt to better define the underlying functional variants in disease-associated GWAS loci. Newly identified genetic variants are filtere d for pathogenic relevance based on novel prediction algorithms combined with unique expression databases and replicated in large cohorts of PD patients. Subsequent assessment of disease modifiers includes two complementary approaches: Mendelian randomi zation, and gene-environment interaction studies. In order to validate genetic risk variants, functional studies on patient-based material will be performed. Established readouts allow to study functional effects of identified genetic risk factors and wil l be used to assign novel disease genes and risk variants to defined pathogenic pathways. We expect that the combination of comprehensive state-of-the-art genetic technologies with a detailed ascertainment of environmental modifiers will provide importa nt clues to decipher the complexity of neurodegeneration in PD. Subsequent modelling of PD in patient-based material allows to discover molecular mechanisms and leading to therapies for this still uncurable disease.