FUNCTIONAL IMPACT OF NOVEL SJÖGRENS SYNDROME-ASSOCIATED GENETIC POLYMORPHISMS

Autoimmune sykdommer er en alvorlig lidelse som oppstår når kroppen angriper egne celler og vev, og rammer mer enn 5% av befolkningen. Sjögren's syndrom (SS) er en kronisk autoimmun sykdom som karakteriseres ved progressiv ødeleggelse av spytt- og tårekjertler, og pasientene har symptomer som munntørrhet og tørre øyne. Sykdommen opptrer hovedsakelig hos kvinner (9:1 ratio). I likhet med andre kroniske revmatiske lidelser har disse pasientene høye nivåer av celler og antistoffer som reagerer mot, og angriper, eget vev. Autoantistoffene som er dannet er derfor blitt en av de viktigste diagnostiske klassifikasjonsmarkørene for SS. Mange faktorer har blitt assosiert med SS i tillegg til autoantistoffer f.eks. virus, miljø, infeksjoner og genetikk. Men ingen av disse faktorene er vist å initiere SS på egen hånd. Derfor beregnes SS som en multifaktoriell sykdom, og behandlingen er i vesentlig grad symptomatisk. Fortsatt er årsaken til SS ukjent, og forståelsen av sykdomsprosessen er mangelfull. Målet med dette prosjektet er å studere sykdommen både på et genetisk, molekylært, og cellulær nivå, får å kunne danne en dypere forståelse av hvordan de forskjellige elementene opptrer hos pasientene. Ved bruk av progressive og oppdaterte immunologiske metoder utforsker vi hvordan genetiske forandringer hos pasientene kan påvirke sykdommens dannelse og utvikling. Pasient materiale som leppe biopsier og blod prøver, fra Svenske og Norske register, blir brukt for å utføre genetiske og funksjonelle studier, og kunne danne en videre forståelsen av sykdomsutviklingen. Funnene våres viser at SS pasientene har en genetisk predisposisjon som medfører at de blir mer utsatt for å utvikle sykdommen. Sykdomsutviklingen er også påvirket av dette på et cellulært nivå hos pasientene, som videre fører til merkbare forandringer i immun systemet. En dypere forståelse av disse mekanismene kan bidra til bedret og mer målrettet behandlingstilbud for pasientene i fremtiden.

Our project aimed to understand the functional impact of novel disease-associated polymorphisms identified in Sjögren's syndrome, focusing on CXCR5 and FAM167A. We have successfully identified how these genes and their related cellular pathways have perturbed functions in relation to healthy individuals, and how this contributes to disease development. These findings are important for understanding disease progression and how tissue damage is mediated, contributing to identifying targets and strategies suitable for novel preventive measures, diagnostics and treatment. Moreover, this collaboration has strengthened the Scandinavian Sjögren's Syndrome network, as we benefited from each other's expertise and established laboratory techniques, accessing unique patient material from well-characterised cohorts. The acquired molecular and genetic cutting edge technology can now be established and implemented at the University of Oslo, and the University of Bergen in Norway.

Autoimmune disorders are a major cause of disease and disability, affecting more than 5% of the population. Sjögrens syndrome (SS) is a systemic rheumatic autoimmune disease affecting the exocrine glandular function, where the salivary and lacrimal glands are the primary sites of inflammation. This results in the common symptoms of dry mouth and dry eyes (xerostomia and keratoconjuctivitis sicca). Our studies from Swedish and Norwegian cohorts have identified several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the lymphotoxin-alpha, lymphotoxin-beta, tumour necrosis factor (LTA/LTB/TNF) locus that lead to amino acid changes associated with primary SS (pSS) (Bolstad AI, et al. Annals of the rheumatic diseases, 2012). Moreover, it has recently been shown that variants at multiple loci that are implicated in both innate and adaptive immune responses are associated with SS, including IRF5, STAT4, CXCR5 and DDX6 (Lessard, CJ et al. Nature genetics, 2013). This project aims at understanding the functional impact of these disease-associated polymorphisms, focusing on the DDX6/CXCR5 locus. We aim to identify how these genes and their related pathways have perturbed functions in relation to healthy individuals, and how this contributes to disease development. Through a strong and additive collaboration between University of Bergen, Uppsala University and the Karolinska Institute our strategic setup enables us to move from a clinical problem to a molecular understanding of the disease and back to the patient. Studies will be performed in humans, animal models and in vitro systems. The results obtained will be important for the understanding of how a rheumatic autoimmune disease develops and how tissue damage is mediated. Our findings will also have broader implications for other B cell related conditions, including lymphoma, and contribute towards identifying targets and strategies suitable for novel preventive measures, diagnostics and treatment of human autoimmune diseases.