Proteoglycan Signaling Induces Myocardial Fibrosis and Diastolic Heart Failure

Hjertesvikt er en hyppig dødsårsak i den vestlige verden, og er anslått å være til stede i 2-3% av befolkningen. Redusert fylling av hjertet er en viktig årsak til hjertesvikt, og skyldes i hovedsak et stivere hjerte forårsaket av økt bindevev. Det er i dag ingen effektiv medisinsk behandling for økt bindevev i hjertet. Det er derfor behov for utvikling av mer spesifikke medikamenter. Dette kan oppnås ved å øke forståelsen av sykdomsmekanismene som fører til økt stivhet i hjertet. Vi har i prosjektperioden studert proteoglykanene glypican, lumican, fibromodulin, syndecan og versican i hjertet, og funnet at dette er særdeles viktige molekyler som regulerer struktur og funksjon i hjertet ved hjertesykdom. Våre studier er presentert som foredrag ved nasjonale og internasjonale kongresser og har fått tildelt priser. Siden forrige rapport i oktober 2018 og frem til avslutning 31. desember 2018 har prosjektet blitt videreført. Det planlegges fem arbeider fra prosjektet publisert i 2019. Enkelte av disse arbeidene er allerede under revisjon. Resultatene fra våre studier så langt i dette prosjektet viser at flere proteoglykanene spiller en helt sentral rolle i regulering av mengden bindevev og fylling av hjertet. Vi har videre viktige nye data som viser hvorfor vårt nye behandlingsprinsipp, som hemmer omsetningen av proteoglykaner, kan redusere mengden bindevev i hjertet og dermed forbedre sviktende hjertefunksjon. Dette lovende behandlingsprinsippet er planlagt testet i en pasientstudie ledet av vår gruppe. Samarbeidet med farmasøytiske firmaer i forbindelse med uttesting av dette behandlingsprinsippet er videreført i samarbeid med Inven2. Vårt arbeid er i tråd med prosjektbeskrivelsen og rettet mot å forstå i større detalj hvilken rolle proteoglykanene har ved utvikling av hjertesvikt og mekanismene for den gunstige effekten av hemming av nedbryting. Prosjektet blir utført ved Institutt for eksperimentell medisinsk forskning sammen med Toraxkirurgisk- og Hjertemedisinsk avdeling ved Oslo universitetssykehus og forskere fra Harvard, Johns Hopkins og Universitetet i Lund.

Prosjektet har ført til betydelig økt kompetanse innen forskningsgruppen og vært med på å legge grunnlaget for viktig karriereutvikling for unge lovende kvinnelige forskere. Eksempelvis fikk en av deltagerne i prosjektperioden tildelt stipendiet Unge forskertalenter fra Norges forskningsråd. Andre deltagere i prosjektet har fått selvstendige postdocstipend og fire PhD kandidater vil kort tid etter avslutning av dette prosjektet sende inn sine doktorgradsarbeider. I prosjektperioden har det vært en betydelig videreutvikling av internasjonalt samarbeid med grupper i Europa og USA. De vitenskapelige funnene har vært presentert på en rekke konferanser og fått priser for beste arbeider. Langsiktige effekter på samfunnsnivå som følge av våre resultater kan bli betydelige siden vi nå har fått godkjent patentkrav på en ny behandlingsform for hjertesvikt. Denne behandlingen har vist svært gode effekter i prekliniske studier. Planer og finansiering for en klinisk studie er nå klare.

Heart failure is a major killer in Western world countries, estimated to be present in 2-3% of the population. Diastolic dysfunction is reflected in reduced end-diastolic volume, mainly due to a stiffer myocardium caused by extracellular matrix (ECM) remodeling and myocardial fibrosis. There is currently no effective medical treatment for myocardial fibrosis, suggesting that important pathological mechanisms remain unknown and that there is need for more specific targets. We here introduce the concept of cardiac proteoglycans being active and central mediators of myocardial fibrosis. Proteoglycans are highly glycosylated proteins localized in the ECM or bound to cell membranes. Traditionally, proteoglycans are considered mainly to be structural molecules of connective tissues and studies in the heart are sparse. Exciting new results from our lab indicate an active role for proteoglycans in determining diastolic function. We have recently shown that the membrane-bound proteoglycan, syndecan-4 acts as a mechanical stress-sensor in cardiac fibroblasts inducing down-stream pro-fibrotic signaling resulting in increased myocardial stiffness. Furthermore, the ECM-localized proteoglycan lumican was found to have a direct effect on cardiac fibroblast activity triggering pro-fibrotic signaling. Based on these findings we wish to investigate the role of cardiac proteoglycans in regulating myocardial stiffness by actively inducing pro-fibrotic responses of cardiac fibroblasts following mechanical stress. Importantly, the discovery of active signaling roles for cardiac proteoglycans may lead to a whole range of novel targets in heart failure therapy. This project will be conducted at Institute for Experimental Medical Research together with Dept of Thoracic Surgery and Dept of Cardiology, Oslo University Hospital and scientists from Harvard, Johns Hopkins and Lund University.