Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Parkinsons disease: elucidating disease mechanisms and identifying therapeutic targets

Parkinsons sykdom (PD) er en av de vanligste nevrodegenerative lidelser med økende hyppighet og samfunnsøkonomisk påvirkning. Behovet for å forstå og behandle denne invalidiserende sykdommen har aldri vært mer pressende. Vi mener at dysfunksjon i mitokondriene, cellenes energifabrikker, spiller en avgjørende og sentral rolle i å utløse PD. Mitokondriene er styrt gjennom et kompleks genetisk system som involverer en konstant utveksling mellom cellekjernen (kromosomer), som er arvet fra begge foreldre og mitokondrienes eget arvestoff (mitokondrie-DNA, mtDNA), som vi bare arver fra våre mødre. Vi studerer denne komplekse utvekslingen mellom cellekjernen og mitokondriene store grupper av pasienter og friske kontroller fra Norge og andre land. Mer spesifikt, studerer vi hvordan mitokondrienes funksjon endres i hjernen til pasienter med PD og hva er de genetiske mekanismene (risiko) bak disse endringene. Vårt arbeid har kastet nytt lys på hvordan nedsatt mitokondriefunksjon bidrar til PD, og vi tror at våre funn er svært relevante for utviklingen av fremtidige behandlinger. Vi har oppdaget at mitokondriene fra nerveceller til friske individer kompenserer for mtDNA-skaden som akkumuleres med aldring, ved å øke deres totale mtDNA-innhold (mtDNA kopitall). Denne kompensasjonsmekanismen svikter i PD, noe som fører til akkumulasjon av høy mengde mtDNA skade, energisvikt og død av nerveceller i hjernens områder som er mest sårbare ved PD. Våre funn ble publisert i tidsskriftet Nature Communications (Dölle et al., PMID: 27874000). Våre funn er av betydning for behandling av PD. Det finnes nemlig stoffer som kan øke mengden av mtDNA og mitokondriene i cellene. Vi mener at disse har potensialet til å rette feilen vi ser hos pasienter med PD. Vi har gjennomført et retrospektivt epidemiologisk prosjekt ved hjelp av norsk resept registeret, hvor vi studerte forekomsten av PD blant personer som bruker en type medisiner (glitazoner) som er kjent for å øke mengde mitokondriene i cellene. Vi fant at personer som bruker glitazon medisiner for diabetes (høyt blodsukker) hadde signifikant lavere forekomst av PD i forhold til personer med diabetes som bruker andre medikamenter. Det betyr at medikamenter som øker antall mitokondrier kan være fordelaktig for PD. Andre studier har også bekreftet våre funn. Vår studie ble publisert i tidsskriftet Movement Disorders (Brakedal et al., PMID: 28861893). Årsaken bak sviktende kommunikasjon mellom cellekjernen og mitokondriene i PD forblir ukjent. Vi antydet at denne feilen kan delvis skyldes underliggende arvelige faktorer. For å svare på dette spørsmålet, sammenlignet vi arvestoffet (DNA) fra mer enn 1000 individer med PD og friske kontroller. Vi fant at sjeldne arvelige mutasjoner i gener som kontrollerer mitokondriell funksjon påvirker risikoen for PD. Disse funnene avslører en ny forbindelse mellom arvelighet og PD og fremmer vår forståelse av hvordan arveligheten påvirker risikoen for komplekse sykdommer. Studien er akseptert for publikasjon i tidskriftet "Movement Disorders" Vårt mål er å belyse "the missing link" mellom miljø, genetikk og risiko for å utvikle Parkinsons sykdom. Videre vil vi bruke denne kunnskapen til å identifisere nye terapeutiske mål. Vi forventer at våre funn vil fremme forståelsen og behandlingen av PD.

Parkinsons disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disorders with an increasing prevalence and a world-wide socioeconomic impact. The need for understanding and treating this debilitating disorder has never been more urgent. We will elucidate the complex genetic aetiology and molecular pathogenesis of PD through mitochondrial dysfunction. I suggest that neurodegeneration in PD is driven by mitochondrial dysfunction resulting from a two-hit pathogenic process at the level of two genomes. Combinations of inherited genetic defects in nuclear-encoded mitochondrial genes acting on susceptible mitochondrial DNA (mtDNA) backgrounds disrupt normal mitochondrial function and lead to increased somatic mitochondrial mutagenesis in neurons. This causes a gradual build-up of mtDNA damage leading to respiratory dysfunction and neuronal death. The studies are based on unique patient materials. ParkVest is one of the best characterized PD cohorts word-wide. It comprises 200 Norwegian patients with PD who have been prospectively followed-up since 2004. Patient brains are systematically collected post-mortem. The Italian sample comprises ~2,000 PD patients and as many healthy controls. Initially we will define the complete exome in the ParkVest cohort using a combination of Next Generation Sequencing and chip-based arrays. Exome data will be processed by an innovative, pathway-targeted analysis focussing on groups of nuclear-encoded mitochondrial genes and mtDNA sequences. Top genetic hits will be replicated by targeted resequencing in the large Italian cohort. Subsequently, we will study the brains of the ParkVest patients and translate the genetic findings into biological mechanisms at the level of the neuron. By combining high sample quality, large size and innovative genetic and molecular analyses these studies will elucidate part of the missing heritability in PD and identify novel pathomechanisms explaining neurodegeneration at the molecular level.