Characterization of Genetic Risk Factors in Sjögrens Syndrome

Fleire sjukdommar førekjem hyppigare i enkelte familiar enn i andre, noko som indikerer at genetikk speler i rolle. Dette er òg tilfelle for den autoimmune reumatiske sjukdommen Sjögrens syndrom (SS), ein sjukdom der immunforsvaret går til åtak på spesielt spytt- og tårevæskekjertlar. Tidlegare analyser syner at gen som kodar for komponentar i bade det innate og adaptive immunforsvaret er involvert, og i dette prosjektet ønskjer vi først å identifisere nye genetiske assosiasjonar i SS og deretter sjå på biologiske effektar av genvariantane. Vi har ein stor, internasjonal studiepopulasjon av godt karakteriserte pasientar, med genetiske, kliniske og serologiske data, og for ein subpopulasjon dessutan diverse genuttrykkingssdata. Nye, meir effektive analysemetodar har gjort storskala analyser lettare tilgjengelege, og store mengder data er samla opp i databaser. Vi nyttar tilgjengelege data for å betre nøyaktigheita av våre analyser, og har identifisert fleire genregionar som er assosiert med Sjögrens syndrom. Dei mest signifikante genomvariantane sit mellom kjente gen, og det har vore vanskeleg å fastslå kva biologisk funksjon desse har. Vi har nyleg tatt i bruk ein ny teknikk, HiChIP, for å sjå på chromatinkonformasjon og slik undersøke om genomvariantane påverker gen oppstrøms eller nedstrøms, og nyttar samtidig serologiske og kliniske data for å skilje pasientar frå kvarandre

Collective evidence establishes a complex genetic architecture for SS. Loci involved in both innate and adaptive immune responses are implicated and emphasize the importance of Type I and Type II interferon responses, IL12/STAT4 signaling, T and B cell involvement, and antigen presentation. Additional gene identification and characterization is imperative if we are to understand the role of genetics in SS. We plan to expand our successful Phase I GWAS, and expect that over the course of this project, additional genetic associations with SS will be identified (Aim 1). AIM 1: We will perform an expanded Phase II GWAS in additional cases and controls to increase our statistical power to detect associations as defined by genome-wide thresholds. We will use several analytical techniques and approaches that will allow us to characterize the novel candidates, including logistic regression, haplotype analyses, imputation, fine mapping genotyping, DNA sequencing, bioinformatics and functional genomic databases. AIM 2: Laboratory-based experiments will be conducted to test the most likely candidate variants for biological effects. We will compare subjects that are homozygous risk, heterozygous, and homozygous non-risk in a variety of experiments, testing for alterations in function based on genotype using approaches that address transcriptional effects, translational effects, and protein function. The specific experiments will be tailored to address the hypotheses developed as a result of completing Aim 1. We will begin by testing and confirming the hypothesis that expression traits are affected by risk alleles in the IL12A locus, characterizing IL12A mRNA transcript levels in relevant cell subsets, assess association and determine if functional consequences are specific to a particular cell type, characterize IL12A protein levels in serum, assess IL12A expression in salivary glands, evaluate downstream effects of IL12A, and compare genotype specific groups.