The still neglected brain cells - glia - alive!

Den Nobelpris-belønnede oppdagelsen av vannkanaler, membranproteiner som medierer rask og selektiv transport av vann, åpnet et nytt felt i molekylærmedisin. Søkeren pionérte forskningen på vannkanaler i hjernen og oppdaget at vannkanalen aquaporin-4 (AQP4) er konsentrert i gliacellemembraner langs hjernens overflate og rundt hjernens blodårer. Til tross for over 20 års forskning på vannkanaler i hjernen er AQP4-proteinets normalfunksjon lite kjent. Nylig viste vi at AQP4 er med på å fremme drenasjen av vevsvæske og avfallsstoffer bort fra hjernen langs hittil ukjente veier: langs hjernens blodårer. Væskestrømmen langs hjernens blodårer synes å ivareta den funksjonen som lymfeårer har i andre organer og betegnes derfor for glymfatisk. Prosjektet har som mål å studere nærmere mekanismene som ligger til grunn for drenasje av væske og avfallsstofer fra hjernen. I tillegg karakteriseres samspillet mellom nerveceller og gliaceller i våkne forsøksdyr under atferd og læring. Prosjektet benytter avanserte billeddannende teknikker, inkludert 2-foton lasermikroskopi og optogenetikk (en metode der lyssensitive proteiner utrykkes i hjernecellene og aktiveres eller hemmes ved hjelp av lys). Vi har funnet at 1) polariseringen av AQP4 er mindre uttalt i menneske enn i mus, 2) pasienter med idiopatisk intrakraniell hypertensjon har redusert tetthet av AQP4 rundt blodkar og astrogliose, 3) tap eller mislokalisering av AQP4 påvirker diffusjonsegenskapene i grå substans målt ved magnetresonansimaging, 4) transport av avfallsstoffer gjennom hjernevevets ekstracellulærrom skjer hovedsakelig ved diffusjon, 5) Kalsiumsignalene i gliacellene øker ved løping, bevegelse av værhårene og ved oppvåkning fra søvn. Når musen er våken, men passiv, samt under søvn er gliacellenes kalsiumsignaler generelt mindre frekvente. Unntaket er kalsiumsignalene i gliacellenes utløpere rundt vener: disse øker under søvn, spesielt under REM-søvn. Sistnevnte funn støtter vår hypotese om at kalsiumsignaler i gliacellene kan være med på å regulere glymfatisk drenasje av interstitiell væske og avfalsstoffer fra hjernen.

Den ene ansatte på prosjektet, Wannan Tang, fikk Unge forskertalentstøtte fra NFR og har etter utløp av dette prosjektet egen finansiering. Den ansre ansatte, Gustavo Mello, har fått stilling på OsloMet. Således har prosjektet bidratt positivt til yngre forskeres karriereutvikling. Rent faglig har prosjektet bekreftet betydningen av vannkanaler for effektiv væsketransport i hjernen. Det er også påvist mangel på vannkanaler hos pasienter med økt intrakranielt trykk av ukjent årsak. Videre har våre data vist at avfallsstoffer i hjernevevet neppe kan transporteres ved konveksjon, men derimot diffusjon. Vi er i ferd med å ferdigstill to større artikler som viser hvordan kalsiumsignaler i gliacellene fluktuerer under søvn og våkenhet. Variasjonen i disse signalene er forenlig med at de regulerer hjernens væskedrenasje.

A number of neurological diseases for which current therapies are nonexisting or inadequate involve functional deficiencies in glia, the still neglected brain cells. Examples are Alzheimer's disease and stroke. The Nobel-recognized discovery of aquaporin water channels opened up a new field in molecular medicine. The applicant pioneered the research on aquaporins in the central nervous system and disclosed that aquaporin-4 (AQP4), the predominant brain aquaporin, is concentrated in glial membranes at the brain-blood and brain-cerebrospinal fluid interfaces. Recently we discovered physiological roles of AQP4, a longstanding enigma. Our data show that AQP4 regulates brain extracellular space volume, flow of interstitial fluid, and clearance of brain waste, including amyloid beta. The recently reported awake-sleep state difference in brain fluid flow and waste clearance begs for further understanding of the mechanisms involved. The concept launched is that Ca2+ signals within glia and vascular cells control the exit of fluid and solutes from the brain. We will also study how glial Ca2+ signals affect animal behavior. The project utilizes emerging technologies, two-photon microscopy and optogenetics, and will take advantage of newly developed ultrasensitive genetically encoded Ca2+ indicators delivered into the brain by viruses. The project is multidisciplinary and draws on the expertise of an international competence network including the EMBL Partnership for Molecular Medicine and investigators at the Max Planck Institute for Medical Research, Heidelberg, Germany, and Janelia Farm Research Campus, the Howard Hughes Medical Institute, USA.