A life without SCHAD: Novel implications for insulin-body weight interplay

Hormonet insulin er viktig for korrekt regulering av blodsukkeret. I dette prosjektet er målet å komme frem til en bedre forståelse av hvordan insulinproduksjonen blir kontrollert i kroppen. Vi studerer en sjelden og arvelig sykdom kalt medfødt hyperinsulinisme. Barn med denne tilstanden produserer for mye insulin og har ofte høy fødselsvekt samtidig som de får for lavt blodsukker like etter fødselen. Ubehandlet kan medfødt hyperinsulinisme gi hjerneskader eller til og med være livstruende. På grunn av for mye insulin og det lave blodsukkeret kan hyperinsulinisme på mange måter betraktes som den "omvendte" tilstanden av diabetes, en vanlig sykdom som kjennetegnes av vedvarende forhøyet blodsukker. Et langsiktig mål med prosjektet vårt er derfor at det skal gi ny innsikt også i mekanismer involvert i diabetesutvikling. Vi har studert en bestemt type medfødt hyperinsulinisme hvor det fettsyre-nedbrytende proteinet SCHAD er skadet. Et viktig funn vi har gjort, er at insulinproduserende celler fra mus med ødelagt SCHAD-gen kan transplanteres inn i diabetiske mus og gjøre at disse blir friske. Et hovedmål med prosjektet har vært å lage en ny musemodell for medfødt hyperinsulinisme der SCHAD-proteinet er slått ut kun i de insulinproduserende beta-cellene. Disse befinner seg i de Langerhanske celleøyene i bukspyttkjertelen. Den nye modellen (b-SCHADKO mus) får lavt blodsukker, men dyrene er ellers normale. Vi har isolert celleøyer fra b-SCHADKO mus, disse har blitt sammenlignet med normale celleøyer, og vi har funnet et sett av gener som blir påvirket av at SCHAD-proteinet er ødelagt. Videre har vi undersøkt det menneskelige arvematerialet og identifisert sjeldne varianter i SCHAD-genet. Effekten av disse variantene på proteinets normale funksjoner er studert i cellemodeller. Noen av variantene har ødelagt enzymaktivitet, mens andre viser seg å gjøre proteinet svært ustabilt. Prosjektet har dermed, med utgangspunkt i barn med medfødt hyperinsulinisme, resultert i både en dyremodell og en cellemodell for å undersøke mekanismer involvert i vedvarende lavt blodsukker.

(1) Vi har laget en ny cellemodell for studier av varianter i SCHAD-genet. Ved å anvende disse cellene har vi oppnådd mer kunnskap om hvilken effekt genetiske SCHAD-varianter har og deres forekomst i befolkningen. (2) Vi har laget en ny musemodell hvor SCHAD-genet er ødelagt bare i de insulinproduserende cellene i bukspyttkjertelen. Denne modellen egner seg svært godt for mekanistiske studier av lavt blodsukker. (3) Gjennom den internasjonale delen av prosjektet har vi utviklet og forsterket forskningssamarbeidet med et verdensledende miljø ved Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston. Dette samarbeidet vil være av stor verdi for vår videre forskning på medfødt hyperinsulinisme og diabetes.

Diabetes and obesity are chronic diseases representing some of the greatest health challenges in modern societies. We seek to obtain new knowledge about the regulation of insulin secretion and body weight by studying congenital hyperinsulinism of infancy (CHI). This inherited disease may be regarded as the 'reverse' condition of diabetes, as it is characterized by elevated insulin secretion/hypoglycemia and high birth weight. One type of CHI is caused by inactivating mutations in the gene encoding short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (SCHAD), a mitochondrial enzyme taking part in the degradation of fatty acids and with a suggested role in body weight control. Based on clinical observations and recent data from mouse studies, we hypothesize that SCHAD serves two functions in the body: one exerted in all or most cells (fatty acid oxidation and body weight control); the other being specific for the pancreatic beta-cell (regulation of insulin secretion). We therefore propose a project that has the potential to pinpoint a protein with a dual role in body weight control and insulin secretion, linking these processes in a so far unprecedented way. The disease will be mimicked by constructing tissue-specific SCHAD knockout mice followed by a comparison with the general knockout mouse already available. Moreover, we will produce induced pluripotent stem cells (iPSC) from patients with SCHAD deficiency and employ these cells in functional and molecular investigations. We will also mine an extensive data-set of whole-exomes from patients and controls for rare variants of the SCHAD gene, in order to explore its role in regulation of human glucose homeostasis and body weight. Hence, the disease will be analyzed by a variety of approaches, which involve extensive international collaboration. An elucidation of the mechanisms of SCHAD-CHI is likely to improve our understanding of insulin secretion in particular, and glucose metabolism and body weight control in general.