Protective immunity to Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae forårsaker mange alvorlige sykdommer og dreper årlig ca 1 million barn. I høyinntektsland er eldre den mest berørte gruppen. De pneumokokkvaksiner som finnes i dag er ikke effektive mot alle S. pneumoniae. S. pneumoniae har utviklet en forsterket evne til å utveksle DNA og dette har ført til at flere serotyper unnslipper gjenkjenning av dagens vaksiner. Dette nødvendiggjør en forsterket innsats for å finne nye vaksiner mot pneumokokksykdom. I dette prosjektet undersøkte vi om Streptococcus mitis, en nær slektning av S. pneumoniae som befinner seg i det normale menneskelige mikrobiom, kan indusere beskyttelse mot S. pneumoniae. Dette var basert på hypotesen om at den høye likheten mellom de to artene ville generere kryssreaktive responser med potensiell anvendelse i vaksineutvikling. Vi fant at antisera som ble anvendt mot S. mitis reagerte med flere proteiner av virulente S. pneumoniae stammer. Vi fant også det motsatte; at antisera mot S. pneumoniae kunne gjenkjenne forskjellige proteiner i S. mitis. Videre observerte vi at mennesker inokulert intranasalt med S. pneumoniae i en pneumokokkmodell for human bærerskap hadde økte forekomster av serumantistoffer mot S. mitis. Ved bruk av en on-chip protein mikromatrise som brukte en rekke utvalgte membran- og ekstracellulære S. pneumoniae-proteiner, identifiserte vi choline-bindende protein D (CbpD), celledelingsprotein (FtsH), og manganese ABC transportere eller manganese-bindende adhesjonslipoprotein (PsaA ) som vanlige mål for antistoffer. I interaksjoner med orale mukosale keratinocytter aktiverte S. mitis en nøkkelregulator av vertsimmunrespons i cellene. Dette er også ansett som en viktig immunmodulerende funksjon som kan setter S. mitis i stand til å regulere betennelsesreaksjoner. I interaksjoner med monocytter utløste S. mitis økt transkripsjon av kjemotaktiske faktorer og cytokiner. Disse er viktige ved initiering av inflammasjon og ved induksjon av Th17-respons.Ytterligere eksperimenter viste at vaksinasjon med S. mitis i en musemodell faktisk kunne øke produksjonen av Th17-celler, samt IgG- og IgA-antistoffer. For alle kandidater for levende bakterievaksiner er sikkerhet og effektivitet viktige hensyn å ta. Detaljert karakterisering av ulike mekanismer ved slike mikrober må være godt beskrevet, noe som er særlig relevant når det kommer til immunundertrykkende forhold. Dette er utfordrende siden S. mitis har vært vanskelig å transformere, noe som utelukker bruk av generelle genetiske teknikker som ofte brukes i mikrobielle studier for å karakterisere mikrober og disses samhandling med verten. Ved å optimalisere vekstforholdene og bruke store DNA-strekk som donorer, var vi derimot i stand til å overkomme denne begrensningen i representative stammer av S. mitis. Vi brukte denne fremgangsmåten i våre studier for å karakterisere viktige samhandlinger: ikke bare med verten, men også samhandlingene som forekommer mellom S. mitis og S. pneumoniae. I en musemodell for pneumoni demonstrerte vi at intranasal immunisering med S. mitis beskyttet mot pneumokokkinfeksjon. Selv om ekspresjon av S. pneumoniae kapsel hos S. mitis ikke var nødvendig for beskyttelse, ble en hybrid S. mitis stamme konstruert for å uttrykke S. pneumoniae kapsel bedre til å fremkalle immunologisk beskyttelse. Samlet sett støtter de nåværende resultatene hypotesen om at S. mitis kan gi bred beskyttelsesimmunitet mot S. pneumoniae. Ytterligere undersøkelser er allerede iverksatt for å identifisere naturlige S. mitis isolater med optimale beskyttende og trygge egenskaper for bruk i menneskelige forundersøkelser.

Despite the availability of pneumococcal vaccines, Streptococcus pneumoniae inflicts a severe socioeconomic burden on people worldwide. This accentuates the need for novel prophylactic strategies. We took advantage of Streptococcus mitis, a natural human colonizer that shares immunogenic characteristics with S. pneumoniae, to induce protection against pneumococcal infection. Using an on-chip protein microarray, we identified choline-binding protein D (CbpD), cell division protein (FtsH), and manganese ABC transporter or manganese-binding adhesion lipoprotein (PsaA) as common targets of S. mitis and S. pneumoniae IgG antibodies. Intranasal immunization of mice with S. mitis or its genetically engineered mutant expressing the pneumococcal capsule conferred protection against S. pneumoniae lung infection, which may have important implications for developing commensal-based vaccines against various pathogens, including S. pneumoniae.

In this project, we want to examine immune cross-recognition responses that may improve current vaccination strategies against pneumococcal infections. Streptococcus pneumoniae causes severe diseases in millions and yearly kills about 1 million children. In high income countries, the elderly are the most affected with invasive pneumococcal diseases. Despite their effectiveness, current vaccines against S. pneumoniae target only selected capsular serotypes. The high cost and limited serotype coverage, compounded by serotype replacement, have led to efforts to find novel approaches that target all strains of S. pneumoniae. It was recently found that experimental human carriage of S. pneumoniae resulted in mucosal and systemic immunological responses that conferred protection against re-colonization and invasive pneumococcal disease. On this background, we want to examine if exposure to selected commensal streptococci induces a state of immunity protective against pneumococcal carriage and infections. This would be the first stage to pave the way to new strategies addressing the limitations of current pneumococcal vaccines.