Effects of Chronic LOw-dose Gamma Irradiation on GAstrointestinal Tumorigenesis - CLOGIGAT

Naturlige og menneskeskapte kilder til ioniserende stråling bidrar til menneskelige eksponeringer og er en anerkjent fare for menneskers helse. Risikoestimater for strålingsindusert kreft hos mennesker er basert på epidemiologiske data, hovedsakelig fra studier av overlevende etter atombombene i Japan. De mottok for det meste ekstern stråling, hovedsakelig som gammastråler, ved høy dosering i en kort periode, og eksponeringene var hovedsakelig ved høye totaldoser. Mange dyreforsøk har blitt utført på kvantitative effekter av eksponering for ioniserende stråling. Imidlertid har disse konsentrert seg om kvantitative effekter ved høye doser og doser oppnådd ved akutt eksponering til høy og lav LET-stråling. Det er lite informasjon om effekter fra kronisk eksponering for lavdosisrate stråling. Hovedformålet med dette prosjektet er således å undersøke etiologien til kronisk induserte gastrointestinale svulster i Apc + / Min-modellen etter lav eller høy dose ioniserende stråling. Vi brukte godt karakterisert musemodell (ApcMin / +) som har blitt brukt til studier med akutt stråling ved Public Health England gjennom mange år. Et annet mål var å undersøke genotoksiske effekter av kronisk lavdose ioniserende stråling mot høy dose ioniserende stråling og rollen av APC + / Min for genotoksisitet, og forholdet mellom blodbaserte genotoksisitetsanalyser og utvikling av tumorer. For det tredje hadde vi som mål å profilere epigenetiske forandringer, i form av uttrykk for miRNA etter lavdose IR og undersøke forholdet til utvikling av gastrointestinale svulster. Vi undersøkte de kvantitative effektene av eksponering for gammadestinasjon med lav dose i ApcMin / + mus. Musene ble kronisk utsatt for 1,7 og 3,2 Gy gammastråler med en hastighet på 2,2 mGy / h. En annen gruppe mus fikk en akutt gamma dose på 3 Gy / h. Antall gastrointestinale svulster samt blodbaserte genotoksisitetsanalyser ble sammenlignet mellom lav og høy dose-eksponering og med de i tidligere studier oppnådd fra røntgenstudier med akutt høy dose (28,8 Gy / h). Prosjektet viser at gamma bestråling med lav dose gir induksjon av gastrointestinalkreft, selv om det er i svært lav insidens sammenlignet med tilsvarende totale doser av røntgenstråler med høy dose. Dette innebærer at doseffektivitetsfaktoren for risikovurdering kan være signifikant. Videre ble tidligere resultater hvor vi viste genotoksisk effekt av human relevant lavdoserate gamma bestråling, bekreftet, i en annen muselinje. Genotoksisiteten observert i blod var ikke assosiert med Apc + / Min genotype, og det gjenstår å bli vurdert om det vurderes med gastrointestinale krefthendelser. Samlet har prosjektet ført til nye viktige data om ioniserende stråling med lav dosis i et radioprotektiv perspektiv.

Natural and man-made sources of ionising radiation contribute to human exposures and are a recognised hazard for human health. Risk estimates for radiation-induced cancer in humans are based on epidemiological data mainly from the Japanese atomic bomb su rvivor studies. This group received mostly external radiation, mainly as gamma rays, at high dose rate for a short period, and exposures were mostly at high total doses. Many animal studies have been undertaken on the quantitative effects of exposure to ionising radiation. However, these have concentrated on the quantitative effects at high doses and dose rates obtained by from acute exposures to high and low LET radiation. There is little information about effects from chronic exposure to low-dose ra te radiation. This project - approved by the DoReMi NoE - will examine the quantitative effects of exposure to low-dose rate gamma radiation in a mouse model, the novel but well characterised ApcMin/+. This model has been used for acute radiation st udies at Public Health England. The mice will be chronically exposed to 1, 2 or 3 Gy gamma rays at a rate of 1.6 mGy/h; other mice will be given an acute dose at 3 Gy/h. The numbers of gastrointestinal tumours induced in this study as well as blood-based genotoxicity assays and miRNA expression will be compared, between low and high dose-rate exposures and with those in previous studies obtained from acute high-dose rate (28.8 Gy/h) x-ray studies. The results will enable a dose rate effectiveness va lue to be calculated for acute vs. chronic exposure to gamma rays, for a well-defined endpoint of direct relevance to human health. The data are therefore highly useful for estimation of DDREF values for low-dose rate vs. high-dose rate exposures. Moreov er, the study gives information regarding the importance of the Min-mutation for mutagenesis in blood cells, and regarding the potential of radiation induced epigenetic changes represented as miRNA profiles.