Personalized Immunotherapy: Re-targeting T-cells against cancer

Adoptiv T-celleterapi (ACT) er en type immunterapi hvor tumorreaktive T-celler ekspanderes i laboratoriet og deretter gis tilbake til pasienten. For å øke reaktiviteten mot svulsten kan pasient T-celler modifiseres for å uttrykke en reseptor som kan binde til tumorceller, og deretter blir disse modifiserte T-celler reinfundert. Den tumor-spesifikke reseptoren kan enten være en kunstig reseptor som gjenkjenner et protein på overflaten av tumorcellene (kimær antigenreceptor, CAR) eller en T-cellereceptor (TCR) som er isolert fra celler i en kreftpasient som hadde en god Immunrespons og klinisk respons mot kreft. Med andre ord overføres anti-kreftreaktiviteten til en god responder til andre pasienter. Metoden er godt testet i prekliniske modeller, og flere kliniske studier utført av andre institusjoner har vist stort potensial i behandlingen av kreftformer som er svært vanskelige å kurere. Vi har klonet et panel av slike TCR som er identifisert hos pasienter som har vist godt klinisk effekt etter å ha mottatt immunterapi (kreftvaksiner). Når disse TCR ble overført til normale T-celler, viste vi at cellene ble i stand til å drepe tumorceller. I tillegg gjør vi tester for sikkerhet for å vise at reseptorene vi setter inn ikke har reaktivitet mot andre normale celler i kroppen som f.eks stamceller fra benmarg. Dette er spesielt viktig for telomerase som er det målantigenet vi angriper i hovedsak i dette prosjektet. I et annet forskningsprogram hos Forskningsrådet har vi testet den første reseptoren mot et mutert tumor protein er testet kliniske pasient med tarmkreft. Vi ferdigstiller nå den kliniske protokollen for å teste den første reseptoren mot telomerase i lungekreft og søker midler til å gjennomføre den kliniske produksjonen og behandlingen.

We will develop cancer therapy by reprogramming immune cells to target the universal tumour antigen telomerase. Early clinical trials have demonstrated that reprogrammed T cells may effectively eradicate cancer even in patients with disseminated disease. We aim at extending this therapeutic principle to most cancer forms by targeting the universal tumour antigen telomerase. At OUS-Radiumhospitalet we have conducted a series of clinical trials with telomerase-based cancer vaccines demonstrating prolonged survival for patients that developed an immune response. However, only a minority of patients appear able to respond clinically after vaccination partly due to the cancer being too advanced and their immune system suppressed by the tumour. We bypass the tumour's success in escaping the host immune system by equipping the patient's T cells with optimized tumour-targeting TCRs. We have isolated a selection of telomerase-specific TCRs from long term survivors after cancer vaccination. These TCRs have circulated for up to 10 years in the patients, without causing side effects and are associated with clinical responses. In laboratory studies, the TCRs can effectively reprogram otherwise non-responsive T cells into tumour-targeting missiles. We have thus developed tumour-reactive TCRs that can potentially be exploited to fight cancer in a large proportion of patients. To advance this project we need to finalize pre-clinical development and demonstrate proof-of-principle in early clinical trials: 1) Finalize pre-clinical studies of efficacy and safety equipping T cells with telomerase-specific TCRs and 2) Initiate clinical studies in cancer patients where the TCRs are transferred to their T cells and given back to the patient. If successful, this project will demonstrate clinical utility of the TCRs targeting telomerase in cancer therapy. The long term aim is to establish a cancer therapeutics start-up based in Norway or license out these TCRs to an existing company.