CrossSeeds: Mechanisms of pathogenic protein cross-seeding in neurodegenerative disorders

CrossSeeds er et prosjektsamarbeid mellom 5 forskningsgrupper i Europa. Prosjektet vil studere mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av de nevrodegenerative sykdommene Alzheimer, Parkinsons og Huntingtons sykdom. Utgangspunktet er at de tre sykdommene ledsages av avleiring av abnorme proteiner. Disse proteinavleiringer er ulike i vær sykdom, amyloid i Alzheimer; alfa-synuklein i Parkinson og huntingtin i Huntington?s sykdom. Vi kan rapportere nye fynd om at modifiserte og native former av amyloid, huntingtin og alfa-synuklein interagerer sammen og bilder fibriller som kan aggregere fortere og med høyre toksisitet. Blanding pyro-glutamate (pGlu) modifisert Abeta og ?-synuclein viste seg å være mest toksisk for nerveceller. Vi har laget antistoffer mot disse modifiserte peptider og samlokalisering av Abeta, huntingtin og ?-synuclein fragmenter kunne også påvises i flere dyre modeller vi studerer. Disse funn bekrefter hypotesen pyro-glutamate modifisering av peptider har en sentral rolle i Alzheimer, Parkinsons og Huntington sykdom. Atferden av de ulike mus og rotte modellene brukt i CrossSeeds prosjekter ble nøye kartlagt og har vist både motorisk, emosjonell og kognitiv svikt. Vår gruppe i Oslo, har gjennomført kartleggingen av proteinavleiringer i alle dyremodellene og bygd en database. Ved hjelp av disse kartsamlinger og bruk av digitale referanse atlaser vil dataene i prosjektet bli gjort tilgjengelige til forskere via en nettside. Vi har også utarbeidet en prosedyre for mer automatisert telling av protein avleiringer i de ulike sykdomsmodeller. Den innebærer at vi bruker digitale hjerneatlas og ulike dataprogram for å gi en oversikt over mengde skadelig protein i hver del av hjernen og på denne måten kan sammenligne de tre sykdommer på ett nytt sett. Databasen vill bli gjort tilgengelig til andre forskere i følge FAIR prinsipper for åpen deling av forsknings data og metadata og dermed på sikt økt forståelse av disse sykdomsmekanismer.

-

This proposal is based on the hypothesis that a number of brain disorders including Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and Huntington's disease (HD) share common pathogenic mechanisms leading to neurodegeneration. A traditional view on these devastating disorders focuses on individual, disease-specific enzymes and/or aggregating proteins contributing to aspects of neuropathology. Here, we combine experimental approaches from fundamental, pre-clinical and clinical neuroscience with computational approaches to identify cross-disease pathways leading to pathogenic protein aggregation. All three clinical conditions addressed have at least one feature in common: aggregation of pathogenic proteins associated with neurodegeneration. We have recently demonstrated that pGlu-Abeta is also present in Lewy bodies of substantia nigra dopaminergic neurons of PD subjects and induces cross-seeding of alpha-synuclein. We will 1) use biochemical, biophysical, cell biological and molecular biological methods to characterize the cross-seeding of pGlu-Abeta, alpha-synuclein and huntingtin peptides in vitro, (2) investigate the co-occurrence of these peptides in brain structures affected in AD, PD, and HD, (3) generate a map of pathogenic protein (co)-aggregates in human brain and respective animal models and develop a computer-based model of neuronal circuits affected by such protein aggregates in individual clinical conditions, and (4) interfere with pathogenic protein aggregation by vaccination against disease-related epitopes in animal models to delineate novel therapeutic strategies. Experts in the fields of AD, PD, HD, computational network analyses, and preclinical development will join forces to analyse pathophysiological mechanisms across clinical disease boundaries. This approach will add significant value to current knowledge and will open novel therapeutic windows for treatment of the disorders addressed.