The PrPC / PDK1 / TACE signaling axis at the cross-road of several aggregate-prone protein-associated neurodegenerative diseases

Prosjektet vil undersøke om det er felles underliggende mekanismer som kan forårsake nevrodegenerative hjernesykdommer som Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, spinocerebellar ataksi og frontotemporal demens. Disse sykdommene er alle kjennetegnet ved at de fører til avleiring av protein-aggregater i «døende» nerveceller i hjernen. Ved hjelp av isolerte nerveceller og nerveceller i den intakte hjernen - i sykdomsmodeller for de ovenfor nevnte hjernesykdommene - vil vi finne ut om aktivering av en et enzym (3-phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1)) som putter fosfatgrupper på proteiner fører til nervecelledød ved de ulike sykdommene. PDK1-aktivert fosforylering av annet enzym (TACE alfa-sekretase) gjør at dette enzymet forsvinner fra celleoverflaten og inn i nervecellene. TACE alfa-sekretase vil normalt spalte andre proteiner som finnes på celleoverflaten og dermed regulere cellemembran-tettheten av disse proteinene. På denne måten kan TACE alfa-sekretase normalt beskytte nervecellene mot dannelse av proteinavleiring. Denne beskyttende effekten kan forsvinne etter PDK1-aktivering fordi TACE alfa-sekretase forsvinner fra celleoverflaten. Dette kan samtidig føre til at andre proteiner, som også reguleres av TACE alfa-sekretase, hopes opp i cellemembranen. Bl.a. kan det normale prion-proteinet (PrPC) omdannes til et skadelig prion-protein (PrPSc). Hypotesen er at PrPSc kan føre til skadelige protein-aggregater i nervecellene ved de forskjellige hjernesykdommene nevnt over. Ved hjelp av teknikker og metoder de ulike partnerne i prosjektet er eksperter på vil denne hypotesen bli undersøkt. Målet er å finne felles årsaker for hjernesykdommer og identifisere mekanismer som kan være mål for medisinsk behandling.

-

Neurodegenerative diseases such as Alzheimer?s (AD), prion, Parkinson?s (PD) diseases, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Spinocerebellar Ataxia type 1 (SCA-1) and Frontotemporal Dementia (FTD) are characterized by distinct etiologies and pathophysiological features. These diseases may share common pathogenic cascades. The identification of common neurodegenerative pathways will contribute to design potent therapies against these disorders. The Principal Investigator provided evidence for deregulation of common signaling pathways in prion diseases and AD. Prion infection or amyloid A-beta peptides leads to activation of the 3-phosphoinositide-dependent kinase-1 (PDK1), which cancels the neuroprotective activity of TACE alpha-secretase at the plasma membrane by TACE internalization. TACE loses its activity towards three main substrates: (i) TNFalpha receptors (TNFR), which accumulate at the plasma membrane leading to TNFalpha-associated inflammation, (ii) the cellular prion protein (PrPC), favoring its conversion into pathogenic prions (PrPSc) in prion diseases, and (iii) the amyloid precursor protein, favoring the accumulation of neurotoxic Abeta in AD. We hypothesize that the interaction of PrPC with such proteins found in PD (alpha-synuclein), ALS (SOD1 mutants), SCA-1 (ataxin-1), FTD (Tau) deviates its signaling function and transduces toxic signals for neurons, but also enables their transcellular spreading in the nervous system. Our goal is to assess whether PrPC-dependent overactivation of the PDK1/TACE/TNFR pathway contributes to neuroinflammation (WP1), accumulation (WP2) and spreading (WP3) of these aggregate-prone proteins and thereby represents a putative therapeutic target to combat aggregate-prone protein-associated neurodegenerative pathologies (WP4).