DL: Towards the Digital Salmon: From a reactive to a pre-emptive research strategy in aquaculture (DigiSal)

Lakseoppdrett står overfor motstridende og stadig skiftende krav og betingelser: bærekraft, fôrpriser, sjukdomsutfordringer og kvalitetskrav. Næringa trenger å utvikle en fleksibel, samkjørt kunnskapsbase for raskt å møte nye utfordringer. DigiSal har lagt grunnlaget for en Digital Laks: En samling matematiske beskrivelser av hvordan laksekroppen virker, der matematikk, dataanalyse, informatikk og måleteknologi kombineres med genomikk og eksperimentalbiologi til en slagkraftig helhet. Som første utfordring innenfor denne visjonen valgte vi framtidas fôr. Laksen er fra naturens side et rovdyr, men oppdrettslaks får idag mesteparten av sitt protein og fett fra planter. Dette utfordrer laksens fordøyelse, stoffskifte og helse, samt ernæringsverdien av laksekjøtt. DigiSal har frambrakt en serie såkalte "constraint-based models" av laksens stoffskift i ulike organer, livsstadier og fett-ernæringssituasjoner. Modellene fanger nøkkelprosessene i stoffskiftet som omvandler fôr til filet og nyttiggjør seg lett tilgjengelige omics-data om genuttrykk og stoffmengder i kroppen. Det gjenstår dog mange livsprosesser som ennå ikke er innarbeidet i modellrammeverket. Med den første metabolske modellen av et produksjonsdyr har vi bygd bro mellom produksjons- og systembiologi og laget et rammeverk for raskere å tilpasse strategier for avl og ernæring til framtidas fôr. Modellen SALARECON kobler stoffskiftet til genomvitenskap og kan integrere ekspertkunnskap med data om metabolitter, gener og biokjemiske reaksjoner fra spesifikke scenarier om genetikk og miljøforhold. Slik utgjør den en møteplass for ulike ekspertiser i oppdrettsforskning og -utvikling, og mange verktøy utviklet for mikrober og velstuderte planter og dyr kan nå anvendes i produksjonsbiologi. Slik får vi en skarpere linse å studere omics-data gjennom, idet vi tar hensyn til stoffbalanser og andre beskrankninger og får tydeligere analyser enn klassisk multivariat statistikk som ikke kan representere mekanistisk kunnskap. Videre modeller utbroderer fett-omsetningen, som utgjør mesteparten av vekstenergien, og prototyper fôr-optimering med en kombinasjon av økonomiske og bærekraftsmessige kriterier. Dette baner vei for å kunne sette sammen dugelig fôr under skiftende råvaretilgang samtidig som man minimerer miljøavtrykket av fôret. Vi har identifisert en ny stamme av Mycoplasma som dominerer i tarmen hos laks i sjø. Den viste seg umulig å dyrke alene, men for å utforske dens samspill med verten har vi etablert samarbeid om kultur av regnbueørret-tarmceller (tilsvarende fantes ikke for laks) med veterinærer ved NMBU og om modellering med forskere ved universitetet i Minnesota. Så langt har vi kombinert genuttrykksdata (RNA og protein), metabolomikk og cellevekstdata gjennom modellene våre for å evaluere realismen i ulike protokoller for cellekultur. Modellene gir et relevant, konsistent sammendrag og sammenligningsgrunnlag for metabolsk funksjon i våtlab-systemer, og utvider vårt fokus til en ny oppdrettsart. Studier av omega-3-stoffskiftet til laks på ulike dietter og i ulike livsstadier viste at laks omstiller fettmetabolismen før de går i sjø. Vi har gjort de første genredigerings-studiene på omega-3-gener og leter etter lovende genvarianter hos vill ørret, en nærstående, men mer økologisk variert art. De metabolske modellene fra DigiSal er de første i sitt slag for et produksjonsdyr og integrerer store mengder biologisk kunnskap, som kan håndteres av maskiner gjennom åpne standarder samtidig som de letter analyse og dialog med eksperter. Prosjektet har fremmet god praksis i systembiologi ved å holde vår data- og modellhåndtering FAIR (findable, accessible, interoperable, reusable). Det DigiSal har startet, vil bæres videre av Digitalt Liv Norge i deres pilotprosjekt "ikke-kommersielle forretningsmodeller for data-drevne ideer", som søker samarbeid mellom grunnverdiene i åpen vitenskap og interessene til kommersielle aktører. Pilotprosjektet veileder innovasjonskontoret Ard i å utvikle en forretningsmodell slik at modellbaserte forskningsgevinster så som fra DigiSal kan gjøres økonomisk selvbærende. Arbeidet pågår i dialog med Sjømatklyngen, som i sin rapport om datadeling i oppdrettsnæringa representerer bred konsensus om datadeling for formål rundt miljø, samfunn og forvaltning.

DigiSal has added metabolic modelling to the toolbox of NMBU's research in systems biology, genomics and nutritional physiology, in close interplay with the breeding company AquaGen. The models will serve as lenses for viewing future omics data, and will be regularly refined and extended, integrating and consolidating new knowledge. Our regulatory mapping of the salmon genome enriches the salmonid evolutionary genomics research at Cigene in particular, and salmon research and development globally. We are now engaging with life-cycle assessment research at NMBU based on our prototyping of feed optimization combining economical and sustainability criteria. NTNU will make use of its efficient metabolomics protocols in years to come, and has extended its gene editing expertise through collaboration with IMR. Ard innovation has used DigiSal as an inroad to value generation from data analysis and systems biology modelling, developing a use-case for the potential to integrate data and bring actionable insights on actual biology. DigiSal has served as an example of FAIR data and model management using open standards and interoperable format, highlighted in FAIRDOM's funding review, in several workshops with Digital Life Norway, in experience sharing with many labs across NMBU, and in dialogue with industry through the Seafood Innovation Cluster and NMBU's Green Data Lab. The Memote metabolic model testing framework is now routinely applied on models published and in development, and we were among the initiative-takers and continue to push towards more biologically meaningful model testing. In the long term, we believe aquaculture operations, research and development will adopt a hybrid of mechanistic modelling, machine learning and artificial intelligence which combines biological insight and data crunching in an efficient manner. This includes best practices of documentation, verifiability and reusability. We have blazed a trail of common models, standards and a shared understanding of value generation from model analysis in production biology. Our combination of in vitro assays and mathematical models providing a systems understanding of the salmon metabolism will in time allow the prediction of the physiological consequences of various feed recipes with a minimum of experimental effort. In the face of new challenges, the industry will be able to quickly reanalyse existing data and identify knowledge gaps, and to rapidly acquire the required data and place it into context of what we already have and know. Thus, we shift from a reactive to a pre-emptive research and development strategy.

Salmon farming in the future must navigate conflicting and shifting demands of sustainability, shifting feed prices, disease, and product quality. The industry needs to develop a flexible, integrated basis of knowledge for rapid response to new challenges. Project DigiSal will lay the foundations for a Digital Salmon: an ensemble of mathematical descriptions of salmon physiology, combining mathematics, high-dimensional data analysis, computer science and measurement technology with genomics and experimental biology into a concerted whole. DigiSal will focus on challenges of novel feedstuffs. Salmon are carnivores but today aquaculture provides more than half their fat and protein from plants, challenging the metabolic system and affecting fish health and nutritional value of salmon meat. The newly sequenced salmon genome and related resources will enable a tightly integrated theoretical-experimental study of mechanistic interactions among genetic and feed factors. Systems-oriented mathematical and statistical modelling will be central, using existing and novel knowledge e.g. on metabolic reaction networks to guide design of experiments through multiple iterations. Metabolic function of fish will be characterized via multiple omics technologies in feeding trials and in vitro tissue-slice culture. Gut microbiota will receive particular attention. The resulting massive data will be summarized via multivariate models to deliver a predictive understanding of a whole range of possible diets, much more efficiently than by traditional feeding trials alone. Data and models will be annotated using bio-relevant ontologies, so that new knowledge automatically connects to that which already exists. Future challenges will be met by quickly reanalysing existing information and understanding of salmon biology, identifying knowledge gaps, acquiring new data and incorporating it into a unified whole. Thus, we begin a shift from a reactive to a pre-emptive R&D strategy in aquaculture.