DL: Integrated Novel Natural Product Discovery & Production Platform for Accelerated Biopharm Innovation from Microbial Biodiversity

Som del av Senteret for Digitalt Liv Norge (DLN) utviklet forskningsprosjektet INBioPharm en ny teknologiplattform som gjør det mulig å oppdage mer effektivt nye bioaktive molekyler fra mikrober i naturen med potensialet til å bli medisinske produkter. Teknologiutviklingen bygget på om lag 1200 marine bakteriestammer fra en unik stammesamling ved SINTEF/NTNU med det genetiske potensialet til å lage flere titusentalls kjemiske stoff hvorav flere kan ha en ny antibiotisk virkning. Ved hjelp av avansert bioinformatisk analyse av stammenes genom-sekvenser i samarbeid med partnere i Nederland og Tyskland ble de 88 mest lovende stammene valgt ut til videre arbeid i prosjektet. En ny type kloning-teknologi ble brukt i samarbeid med partnere i USA til å få tak i det genetiske grunnlaget til 30 av disse stoffene på en målrettet måte og kunne overføre dem til en serie av vertsstammer med evnen til deres produksjon. INBioPharm studerte og videreutviklet den velstuderte jordbakterien Streptomyces coelicolor til dette formålet. Nye matematiske modeller av denne vertsbakterien og bioinformatiske verktøy ble utviklet og brukt i prosjektet til å styre dens videre genetiske forbedring mht. biosyntese av nye bioaktive stoff. Stammeutviklingen skjedde i tett samarbeid med partnere i det europeiske ERA-SysAPP prosjektet SYSTERACT. Dessuten ble avanserte databehandlingsmetoder etablert til en raskere vurdering og produksjon av helt nye bioaktive stoff med utgangspunkt i det marine genetiske materialet. Ett slikt stoff med antimikrobiell aktivitet og en ny kjemisk struktur ble til slutt oppdaget, noe som tydelig viser styrken og funksjonen av INBioPharm-plattformen. INBioPharm-prosjektet har også i sin siste fase vært en synlig og aktiv bidragsyter til DLN og deltatt i diskusjoner omkring samfunnsutfordringene som danner basisen for forskningen sin, samt potensialet i mikrobiell diversitet for medisinske og bærekraftige gevinster for samfunnet.

The spectrum of impacts of the INBioPharm project and its results is diverse and of relevance for a broad range of different stakeholders. It provided the participating project partners and collaborators with a unique opportunity to systematically work together on implementing a new technology platform that enables a more efficient utilization of microbial biodiversity to discover new bioactive compounds with medical application potential. This serves, among others, the pressing need of finding new antibiotics that secure efficient treatment of infections with multi-resistant human pathogens in the future. In addition, it demonstrates that interdisciplinary approaches can lead to new solutions in biotechnology and bioprospecting that can be attractive for pharmaceutical industry to adopt and apply on own biodiversity resources, including in collaboration with research partners. Through that, accelerated biopharmaceutical innovation is ensured, with expected benefit for society.

Rapid discovery of novel bioactive natural products from microbial biodiversity as the basis for new pharmaceutical products will be a key in solving the societal challenges of antimicrobial resistance and deadly diseases, like cancer. The INBioPharm project will provide a new, generic platform for the more efficient discovery and production of novel bioactive compounds with high medical application potential from natural biodiversity. A significantly lower rate of re-discovery of known, and more efficient methods towards novel pharmaceutical compounds will be the basis for accelerated innovation on the biopharmaceutical market. The unique national collection of marine Actino¬mycete strains at SINTEF/NTNU will be used as a validated basis to systematically fill in the technology gaps towards this aim. State-of-the-art functional metagenomics, advanced chemical analytics, systems biology and synthetic biology technology, and high throughput bioactivity screening will be integrated in a highly interdisciplinary way by our team of renowned national and international experts in all relevant fields. Central achievements of INBioPharm will be i) Systems Biology optimized Streptomyces coelicolor Superhost strains for an improved success rate in heterologous production of novel bioactive compounds, ii) more efficient Functional Metagenomics tools for long-insert BAC library cloning, sequencing and parallelized transfer to multiple expression hosts, iii) high throughput/high resolution mass spectrometry analysis for novel compound detection, as well as iv) more reliable prediction of compound novelty based on integration of multiple types of analysis data. Already during the project, a large number of new gene clusters from Norwegian marine microorganisms will be discovered and characterized with respect to the production of potentially novel compounds with anti-microbial and anti-cancer activity, thus demonstrating the capabilities of the INBioPharm platform.