Lipid-binding proteins in autophagy - molecular mechanisms and links to disease

Autofagi er en prosess som benyttes av alle celler for å resirkulere ødelagte eller overflødige komponenter, hvor cellulære proteiner eller organeller omsluttes av membraner (autofagosomer) og transporteres til cellens gjenvinningsanlegg (lysosomet), hvor de brytes ned til byggesteiner som kan brukes om igjen. Defekt autofagi er assosiert med aldring og mange sykdommer, inkludert kreft og nevrodegenerering. Økt kunnskap om de molekylære mekanismene involvert i autofagi er derfor viktig for å forstå hvordan autofagi kan forebygge slike sykdommer og for å identifisere nye terapeutiske mål. Hovedmålet til dette prosjektet har vært å identifisere lipid-bindene proteiner involvert i regulering av autofagi og studere betydningen av disse mekanismene i sykdomsutvikling ved å benytte klinisk relevante modellsystemer. Vi har i løpet av dette prosjektet publisert en rekke forskningsartikler hvor vi har karakterisert rollen til ulike lipid-bindende proteiner i regulering av autofagi. Disse inkluderer proteiner lokalisert til endosomer (HS1BP3, Nat Commun 2016; SNX18, EMBO Rep 2018; ALFY, J Cell Sci 2022), proteinet ATG16L1 (Nat. Cell Biol, 2019) som kreves for konjugering av autofagiproteinet LC3 til membraner og mitokondrieproteinene NIPSNAP1 og -2 som fungerer som 'eat me signals' for fjerning av skadde mitokondrier ved autofagi (mitophagy) (Dev Cell, 2019). Vi har også screenet for lipidbindende proteiner involvert i hypoksi-indusert mitofagi, hvor vi identifiserte to nye kinaser (PRKCD og GAK, Nat Commun 2021) involvert i mitofagi. Flere andre kandidater som ble funnet å være viktige for mitofagi blir nå studert. Vi studerer også sammenhengen mellom HS1BP3 og magekreft, da høye nivåer av HS1BP3 ser ut til å korrelere med dårlig prognose for magekreftpasienter. Resultatene fra dette prosjektet har gitt ny innsikt i de basale mekanismene involvert i regulering av autofagi og betydningen av autofagi i ulike sykdommer.

Dette prosjektet har finansiert lønn for 2 stipendiater, som begge har fullført sin doktorgrad og fått relevante jobber. Prosjektet har også lønnet 3 postdocs, hvorav to fortsetter som forskere i akademiske stillinger og en har fått en forskerstilling i det private. Alle har publisert arbeider som har hatt bidratt til økt forståelse av mekanismene involvert i selektiv autofagi og dets betydning i sykdomsutvikling. Prosjektdeltagerne har også bidratt aktivt til å holde foredrag på nasjonale og internasjonale plattformer, samt med populærvitenskapelig formidling (gjennom f.eks bloginnlegg). De har deltatt på konferanser, som har åpent opp for internasjonalt samarbeid og ideer til nye prosjekter. Våre resultater kan åpne opp for videre studier som på sikt kan føre til nye terapeutiske strategier for å behandle pasienter med sykdommer relatert til defekt autofagi.

Defects in autophagy are linked to liver disease, neurodegeneration, Crohns disease, aging, cancer, and metabolic syndrome. Characterization of the molecular mechanisms of autophagy is thus a topic of intense investigation both internationally and nationally, as such insight may pave the way for the development of specific autophagy-modulating drugs, which could effectively treat or even cure such diseases. Recently, our understanding of the hierarchy of autophagy-related proteins have increased significantly, but very little is known about the lipids involved, their interaction with the autophagic protein machinery and how these are regulated under various metabolic conditions and in disease. In this project we will build on our extensive experience and expertise working with lipid-binding proteins and autophagy to identify novel lipid-binding proteins in autophagy and elucidate the molecular mechanisms underlying their functions in autophagosome biogenesis and/or selective autophagy. Furthermore, we will collaborate closely with selected local and international laboratories to elucidate the role of autophagy in lipid metabolism and explore a role of autophagy in lipid-related diseases. We will use a range of advanced methods, model organisms and clinically relevant disease models to achieve these ambitious goals and expect to reveal novel interactions between lipids and proteins in autophagy and their link to human disease.