GENETIC FACTORS IN TIMING OF BIRTH

I Europa er 5-12% av barn født for tidlig. Det er den viktigste årsaken til neonatal død og langvarige problemer, som for eksempel cerebral parese og autisme. Imidlertid er biologien bak barnefødsler og graviditet fortsatt dårlig forstått, og vi har svært lite kunnskap om hva som avgjør en viss tidpunkt av fødselen. Norske Mor Far Barn Kohort Studien gir en unik mulighet til å studere graviditet og for tidlig fødsel spesielt. Det nyeste datasettet inneholder genetiske data på 11 000 familier. Disse familiene ga også data om deres daglige miljø. Vi har en unik mulighet til å utforske disse dataene og prøve å avgjøre hvilke faktorer som øker risikoen for for tidlig fødsel. Det er sannsynlig at dette resultatet er forårsaket av en kombinasjon av gener og miljø. Siden dagens data inneholder fedre, mødre og barn fra de samme familiene, kan vi også finne ut om de samme gener har en annen effekt når de er arvet fra moren eller faren. Alt dette utføres ved hjelp av moderne statistiske metoder. Ved hjelp av avanserte datasimuleringer, er det enda mulig å teste om en gitt faktor er den sanne årsaken til for tidlig fødsel eller bare en sammenfallende omstendighet. Dette prosjektet vil være et samarbeid mellom Norske Folkhelseinstituttet og noen av de mest fremtredende genetikere, statistikere og forskere i verden kring for tidlig fødsel. Resultatet, som stammer fra dette prosjektet og et samarbeid med Cincinnati barnas sykehus, har genetiske lenker for tidlig fødsel blitt identifisert for første gang på over 40.000 kvinner. Vi tror at økende antall deltakere vil lede oss til ny innsikt og en bedre forståelse av tidpunkt for menneske graviditet og fødsel. Derfor studerer vi just nu mer enn 100.000 kvinner, som vil være den største noensinne kjente gestasjonsalder genome-wide samarbetsstudien (Gestational Age and Preterm birth Genome-Wide Association Study). Det er allment anerkjent at fødselsresultater, som for eksempel fødsel og morkakevekt og svangerskapsvarighet, er alle sammenkoblet. For å bedre forstå samspillet mellom disse fenotypene, er vi en del i en stor innsats for å oppdage genetiske koblinger med svangerskapsvarighet og fødsel og morkakevekt. I tillegg til dette har vi nettopp begynt å dissekere opphavet til effekten av flere kjennetegn på disse fødselsresultatene, noe som ellers ikke er mulig ved hjelp av klassiske epidemiologiske data. Som en del av dette prosjektet, og ved hjelp av norske genomiske data, konkluderte vi med årsakseffekter for flere fenotyper på svangerskapsvarighet og fødselsvekt. For eksempel, mens mens mors høyde forårsaker økende svangerskapsvarighet, reduserer fosterlengden den. På samme måte har vi vist at ikke bare fødselsvekt øker med svangerskapsvarigheten, men også fødselsvekt har en negativ effekt på svangerskapsvarigheten. Å kople ut årsaksmekanismene og genetiske korrelasjoner som ligger til grunn for disse assosiasjonene, vil klargjøre etiologien til disse fødselsresultatene og hvordan de påvirker langsiktig helse. Våre resultater tyder på at svangerskapsperioden hovedsakelig bestemmes av mors genom, mens fosterstørrelsesmålinger ved fødselen hovedsakelig bestemmes av fostrets genom. Detta visar at mødre ha innflytelse på deres avkommas fødselsvekt ved å litt modulere svangerskapsvarigheten. Vi bestemte oss også for at innavlen ikke er en viktig faktor i premature levering etiologi, men ytterligere genetiske faktorer som påvirker det forblir å bli oppdaget. Vi er just nu ferdig med den største meta-analysen på svangerskapsperioden i over 200 000 morsprøver. Dette tillot oss å forstå fødsels tidpunkt på molekylnivå. Resultatene viser at svangerskapsvarigheten har vært i stor grad formet av evolusjonære krefter, og en tett kontroll av kjønnshormon. Vi finner bevis som forbinder, på genomnivå, pre-eclampsia og varigheten av svangerskapet. Forutsigelsen av forventet dato ved hjelp av genetiske data er ennå på sine tidlige dager.

This project has allowed to build an international leading role in genetics of pregnancy, and more specifically, of gestational duration. This has been possible by means of increased collaboration with other international groups (the current work we are conducting is performed with the collaboration of over 20 groups from >10 different countries. While our research is primarily focused on genetic epidemiology, we have connected with basic researchers, which has resulted in a publication in Science Advances. Long term impacts for society include the characterization of gestational duration at the molecular level, which may ultimately lead to the development of rational strategies for treating impending labor or prolonged labor.

The human pregnancy and especially the timing of parturition are poorly understood in biological terms. Timing of birth is clearly determined by a significant contribution from genetic factors, but also by environmental factors. Both preterm and post-term deliveries are related to many adverse health outcomes. Preterm delivery is the leading cause of neonatal death. In Europe the reported rates are 5-12%. The long-term adverse health outcomes of preterm birth, like cerebral palsy and autism, render individuals to be dependent on health care systems. Using the new large genotyping HARVEST MoBa dataset with 11,000 family trios (mother, father, child), together with a rich collection of pregnancy-related medical variables and a world-unique set of validated environmental exposures (food items, vitamins, xenobiotics), we are in a privileged position to put under scrutiny molecular mechanisms regulating the timing of birth. Genomic methods with hypothesis-free and hypothesis-driven approaches will be used. We will scan for main genetic as well as gene-environment interaction effects, which is only possible in this type of data. We will take advantage of family-trio structure to identify maternal and paternal haplotypes, thus enabling investigation of imprinting effects. Preliminary findings in a smaller sample have shown significant results in both GxE and GWAS analyses. In a preliminary study on the smaller genotyped sample we for the first time used Mendelian Randomisation method to imply a direct causal relationship between maternal height and gestational age. The purpose with this project is to maintain the team and collaborations that we have developed at the Norwegian Institute of Public Health, but also further develop this knowledge infrastructure by collaboration with our long term prominent researchers, well known for their contributions to the fields of genetics and genomics, cohort-based research, preterm birth studies, and computational biostatistics.