N-terminal acetylation as a key physiological regulation mechanism

Alle sider ved livet til en menneskecelle er kontrollert av proteiner. Ulike kjemiske grupper kan kobles på proteiner og disse fungerer som merkelapper som styrer proteinenes funksjoner. En kjemisk gruppe kalt acetyl er påkoblet nesten hvert eneste protein i cellene våre. Forskningsgruppen vår ved UiB har kartlagt maskineriet i menneskeceller som setter disse merkelappene på enden (N-terminal ende) av proteiner. Overraskende nok er det fremdeles gåtefullt hvordan disse merkelappene styrer proteinene, men forskere har de siste årene vist at acetyl-merkelappene kan styre proteinene rundt i cellen og bestemme om de skal brytes ned. Uansett er det økende støtte for at påsetting av acetyl-merkelapper er en prosess som styrer liv og død hos mennesker. Nylig ble det funnet et syndrom der guttebarn dør rundt ettårsalderen som følge av en feil i enzymene (NAT-enzymer) som setter acetylgruppene på. Hos flere barn med utviklingshemming, også norske, er det siden funnet at årsaken er feil i ett bestemt NAT-gen. Det er også på det rene at NATene kan være oppregulert ved kreft. Hvis vi er sultne eller kjenner smerte, er også dette styrt av disse enzymene. Prosjektet går nærmere inn på acetylering av proteiner og peptider for å forstå hvordan og hvorfor de settes på og hva dette betyr for hvordan kroppen vår fungerer og for utvikling av sykdom. Vi oppdaget nylig en helt ny NAT, og avslørte at denne kan endre cellens skjelett (cytoskelettet) og dermed cellens bevegelser. Nye data har vist i detalj hvordan denne opererer i cellene våre og gjenkjenner sitt unike målprotein. Vi har også for første gang definert patofysiologisk rolle til nye NATer: dysfunksjonelt NatB enzym gir psykisk og fysisk utviklingshemming, og mangel på NatF funksjon gir en spesifikk nevrologisk sykdom. Pågående studier undersøker helt nye enzymer av denne typen og hvilken effekt de har i menneskeceller.

Different chemical groups may be coupled to proteins, and thereby control protein function. Protein N-terminal acetylation is among the most common modifications in eukaryotes and is catalysed by N-terminal acetyltransferases (NATs). Surprisingly, we do not yet entirely understand why all proteins are N-terminally acetylated, but recent investigations have shown that it may control the stability and trafficking of proteins. It is becoming clear that N-terminal acetylation of proteins is a process of crucial importance for humans. Recently, a lethal syndrome affecting infant males was found to be caused by a mutation in a NAT-enzyme. It was also shown that NAT enzymes may play a role in the development and progression of cancers. Further, metabolism and pain are also controlled by this modification. The latter occurs via N-terminal acetylation of particular peptide hormones. This project approaches N-terminal acetylation in order to understand how and why it happens, and its impact on human physiology and pathophysiology.